Estudo da toxicidade induzida pelo antiinflamatório sulindaco e seus metabólitos sulfona e sulfeto (2006)
- Authors:
- Autor USP: LEITE, SAMARA - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: 604
- Subjects: TOXICOLOGIA (ANÁLISE); CONTROLE DE MEDICAMENTOS E ENTORPECENTES
- Language: Português
- Abstract: O sulindaco é um antiinflamatório não esteroidal (AINE) classificado quimicamente como ácido carboxílico, da classe dos acetatos, que inibe de forma não seletiva a cicloxigenase 1 e 2. terapeuticamente, é utilizado como agente analgésico e antiinflamatório para o tratamento de sintomas da artrite reumatóide aguda e crônica, osteoartrite e espondilite anquilosante, no entanto, seu uso não está restringido somente a estas patologias, pois apresenta atividade quimiopreventiva, sendo atualmente também utilizado para este fim, apesar de inúmeros relatos de toxicidade gastrointestinal e hepática terem sido relatados na literatura. Ele é ingerido como um pró-fármaco, e por reações de biotransformação hepática origina um metabólito reduzido (sulindaco sulfeto, ativo farmacologicamente) e outro oxidado (sulindaco sulfona, inativo). Para avaliar os efeitos do sulindaco e seus metabólitos, foram realizados estudos in vitro em mitocôndrias isoladas de fígado de rato, para explorar aspectos mecanísticos de toxicidade mitocondrial, e ensaios com linhagem celular de hepatoma humano HepG2, para avaliar seus efeitos após metabolização, uma vez que estas células mantém enzimas responsáveis pelas reações de biotransformação de fase I e II. Nossos resultados demonstram que o sulindaco sulfeto estimula a respiração de estado 4 e promove a liberação de cálcio pré-acumulado pela organela de maneira concentração-dependente, sendo evidente o efeito desacoplador sobre a fosforilaçãooxidativa, refletidos na diminuição da viabilidade celular em associação com a diminuição do conteúdo de ATP, provocado pela dissipação do potencial de membrana mitocondrial, sugerindo um mecanismo protonoforético de desacoplamento, responsável pela toxicidade deste antiinflamatório. Além disso, foi observado o inchamento das mitocôndrias em meio energizado, condição que ocorre independente de cálcio presente no meio reacional. Este evento foi parcialmente ) sensível a ciclosporina A e 'MG IND. 2+', teve prevenção total com a adição de BHT e insensibilidade a outros moduladores, como ADP, ATP, DTT e NEM. Os resultados não condizem com a transição de permeabilidade mitocondrial clássica, uma vez que é dependente de cálcio, e o mecanismo de prevenção deste efeito obtida com a adição de BHT é desconhecido, pois não foi observada a indução de formação de radicais livres nos dois modelos experimentais utilizados. No entanto, a indução de intumescimento mitocondrial pode contribuir para seus efeitos tóxicos. O sulindaco e o sulindaco sulfona não apresentaram quaisquer efeitos descritos para o sulindaco sulfeto, indicando que somente o metabólito farmacologicamente ativo é responsável pelos efeitos tóxicos observados. A biotransformação por reações de Fase I e II podem contribuir para a toxicidade in vivo, por originarem o metabólito reduzido, e como o sulindaco é utilizado em terapias que envolvem uso por tempo prolongado, é prudente realizar um monitoramento dafunção hepática antes e durante o período de tratamento, no sentido de prevenir complicações do uso na terapia convencional
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2006
- Data da defesa: 26.05.2006
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ABNT
LEITE, Samara. Estudo da toxicidade induzida pelo antiinflamatório sulindaco e seus metabólitos sulfona e sulfeto. 2006. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2006. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-16012007-162710/. Acesso em: 18 abr. 2024. -
APA
Leite, S. (2006). Estudo da toxicidade induzida pelo antiinflamatório sulindaco e seus metabólitos sulfona e sulfeto (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-16012007-162710/ -
NLM
Leite S. Estudo da toxicidade induzida pelo antiinflamatório sulindaco e seus metabólitos sulfona e sulfeto [Internet]. 2006 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-16012007-162710/ -
Vancouver
Leite S. Estudo da toxicidade induzida pelo antiinflamatório sulindaco e seus metabólitos sulfona e sulfeto [Internet]. 2006 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-16012007-162710/
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