Análise funcional dos genes Xist e DNMT1 na manutenção do processo de inativação do cromossomo X humano através do silenciamento gênico por RNAi (2008)
- Authors:
- Autor USP: STABELLINI, RAQUEL - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Assunto: CROMOSSOMO X
- Language: Português
- Abstract: A inativação do cromossomo X (ICX) é o fenômeno através do qual um dos cromossomos X das fêmeas de mamíferos é silenciado para atingir compensação de dose em relação aos machos. Ela envolve a expressão do gene XIST exclusivamente no X inativo, e a associação em cis de seu RNA nesse cromossomo. Isso inicia a imposição de várias marcas epigenéticas no cromossomo X inativo, que garantem a manutenção deste estado de silenciamento transcricional de maneira estável durante todas as mitoses num organismo. Uma dessas modificações epigenéticas é a metilação do DNA, desempenhada principalmente pela enzima DNMT1. Os papéis de XIST e DNMT1 na manutenção da inativação do cromossomo X ainda são controversos em humanos, e nesse sentido foi objetivo desse trabalho analisar a possível função desses genes nesse processo em células humanas não transformadas. Foi otimizado um sistema experimental para o estudo de possíveis perturbações na manutenção da inativação do cromossomo X, onde a re-expressão de genes submetidos a esse processo pode ser monitorada. Nesse sistema foram identificados dois genes, MAOA e GYG2, cujo padrão de expressão no X inativo difere do previamente descrito. Demonstrou-se que baixos níveis de expressão do gene XIST foram suficientes para manter seu RNA associado ao X inativo, conservando o estado silenciado desse cromossomo. Além disso, foram obtidos indicativos de que a inibição de XIST em fibroblastos humanos gera uma diminuição da viabilidade celular. Foi possíveldemonstrar que DNMT1 é necessária para a manutenção da metilação global do genoma em células humanas não transformadas, e que eXISTe um mecanismo de compensação da inibição desse gene que leva ao aumento da expressão de DNMT3B. Ainda se observou que a repressão de DNMT1 não é suficiente para levar à reativação de genes no cromossomo X inativo. Além disso, a desmetilação encontrada nos promotores de ) MAOA e XIST não foi suficiente para levar à expressão destes genes nos cromossomo X inativo e ativo, respectivamente. Estes resultados enfatizam a necessidade de se estudar os mecanismos moleculares da ICX em humanos utilizando sistemas experimentais adequados para a análise de herança epigenética
- Imprenta:
- Data da defesa: 27.06.2008
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ABNT
STABELLINI, Raquel. Análise funcional dos genes Xist e DNMT1 na manutenção do processo de inativação do cromossomo X humano através do silenciamento gênico por RNAi. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2008. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082008-162745/. Acesso em: 21 maio 2024. -
APA
Stabellini, R. (2008). Análise funcional dos genes Xist e DNMT1 na manutenção do processo de inativação do cromossomo X humano através do silenciamento gênico por RNAi (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082008-162745/ -
NLM
Stabellini R. Análise funcional dos genes Xist e DNMT1 na manutenção do processo de inativação do cromossomo X humano através do silenciamento gênico por RNAi [Internet]. 2008 ;[citado 2024 maio 21 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082008-162745/ -
Vancouver
Stabellini R. Análise funcional dos genes Xist e DNMT1 na manutenção do processo de inativação do cromossomo X humano através do silenciamento gênico por RNAi [Internet]. 2008 ;[citado 2024 maio 21 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082008-162745/
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