Investigação das quinases Aurora A e Aurora B como potenciais alvos terapêuticos no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS (2013)
- Authors:
- Autor USP: SANTOS, EDMILSON OZORIO DOS - IQ
- Unidade: IQ
- Sigla do Departamento: QBQ
- Subjects: BIOLOGIA MOLECULAR; PROTEÍNAS QUINASES; NEOPLASIAS PULMONARES; ONCOGENES
- Language: Português
- Abstract: As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene KRAS. Apesar destas mutações estarem ligadas à oncogênese de forma causal, diferentes abordagens para inibir as proteínas RAS diretamente fracassaram na clínica. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas pela proteína KRAS, que são críticas para a oncogênese. O objetivo deste projeto foi identificar novos alvos terapêuticos na oncogênese pulmonar induzida pela KRAS. Este projeto se baseou na seguinte hipótese: (1) a KRAS oncogênica leva à ativação das quinases mitóticas Aurora A e/ou B e (2) que as quinases Aurora A e/ou B são alvos terapêuticos relevantes no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que a quinase Aurora A fosforila diretamente componentes das vias efetoras de RAS, e que a Aurora A e Aurora B cooperam com a RAS oncogênica na transformação maligna. Para testar esta hipótese, nós inicialmente determinamos se a forma oncogênica da KRAS induz a expressão das quinases Aurora A e B. Para tanto, nós usamos 3 modelos celulares: (1) uma linhagem primária epitelial pulmonar imortalizada e seu par isogênico transformado pela KRAS oncogênica; (2) células tumorais pulmonares H1703 manipuladas geneticamente para expressar a forma oncogênica da KRAS de forma induzível; e (3) células de adenocarcinoma pulmonar portadoras de mutações oncogênicas em KRAS H358 e A549 manipuladas geneticamente para expressar short hairpin RNAs (shRNAs) para KRAS de forma induzível. Em todos os casos, a expressão da forma oncogênica da KRAS se correlacionou positivamente com a expressão de Aurora A e B. Para validar as quinases Aurora A e B como alvos relevantes do ponto de vistaterapêutico, nós usamos, nas células mencionadas acima, abordagens genéticas ou farmacológicas para inibir a expressão ou atividade das quinases Aurora A e B. Nas células A549 e H358, portadoras da forma oncogênica da KRAS, a inibição da expressão das quinases Aurora A ou B por interferência de RNA de forma induzível, bem como o tratamento com um inibidor dual destas quinases, reduziu o crescimento, viabilidade e tumorigenicidade celulares in vitro. Mais importante do que isso, no modelo celular primário isogênico, bem como na linhagem H1703 com expressão induzível de KRAS oncogênica, a inibição farmacológica dual das quinases Aurora A e B levou a uma redução no crescimento, viabilidade e tumorigenicidade celulares de forma dependente da presença da KRAS oncogênica, sugerindo que a inibição das quinases Aurora A e B afeta especificamente células transformadas pela KRAS. Em conclusão, nossos resultados apoiam a nossa hipótese de que as quinases Aurora são alvos da KRAS oncogênica no pulmão, e sugerem a inibição das quinases Aurora como uma nova abordagem para a terapia do câncer de pulmão induzido pela forma oncogênica da KRAS
- Imprenta:
- Data da defesa: 27.11.2013
-
ABNT
SANTOS, Edmilson Ozorio dos. Investigação das quinases Aurora A e Aurora B como potenciais alvos terapêuticos no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS. 2013. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2013. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15012014-143156/. Acesso em: 21 maio 2024. -
APA
Santos, E. O. dos. (2013). Investigação das quinases Aurora A e Aurora B como potenciais alvos terapêuticos no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15012014-143156/ -
NLM
Santos EO dos. Investigação das quinases Aurora A e Aurora B como potenciais alvos terapêuticos no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS [Internet]. 2013 ;[citado 2024 maio 21 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15012014-143156/ -
Vancouver
Santos EO dos. Investigação das quinases Aurora A e Aurora B como potenciais alvos terapêuticos no câncer de pulmão induzido pelo oncogene KRAS [Internet]. 2013 ;[citado 2024 maio 21 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-15012014-143156/
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
