Perfis transcricionais de genes imunomoduladores no timo: influência do gene AIRE (Autoimmune Regulator) na regulação gênica (2015)
- Authors:
- Autor USP: LIMA, BRENO LUIZ MELO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RCM
- Subjects: TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA; EXPRESSÃO GÊNICA; TIMO (SISTEMAS SANGUÍNEO E IMUNE)
- Language: Português
- Abstract: A tolerância imunológica envolve diversos mecanismos que controlam as respostas contra os antígenos próprios. O principal processo da tolerância central é a educação dos linfócitos T, durante o processo de seleção negativa, coordenada pelo gene AIRE (Autoimmune regulator). Aire é o regulador transcricional responsável pela expressão de milhares de antígenos tecido-específicos na medula tímica, promovendo o fenômeno de expressão gênica promíscua, durante a seleção negativa de timócitos e falhas na expressão do AIRE geram graves doenças autoimunes. Entre os principais mecanismos da tolerância periférica, a expressão de genes imunomodulatórios representa ponto-chave na regulação das respostas imunes. Notadamente, moléculas não clássicas do MHC murino (Qa-2, Qa-1, e Qa-10) e humano (HLA-G e HLA-E) estão envolvidas na inibição de células imunocompetentes e na geração de células T regulatórias. Apesar de expressas no timo, pouco se sabe acerca da função dessas moléculas nesse órgão. Este estudo investigou os perfis de expressão de genes imunomoduladores (AIRE, FOXP3, HLA-G, HLA-E,ILT2/ILT4, Qa-2, Qa-1, e Qa-10), durante a indução da tolerância central ao longo da ontogenia do timo e durante a imunização com vírus vacinal da febre amarela (cepa - YFV17D) e inoculação de células tumorais (adenocarcinoma de pulmão de BALB/C; LP-07) em camundongos C57BL/6 e BALB/c, e ainda, a influência do gene AIRE na regulação desses genes em linhagens celulares humanas tímicas e tumorais. A caracterização dos perfis transcricionais foi realizada, usando PCR quantitativa. Os estudos funcionais foram realizados por meio de transfecção transitória de linhagens celulares humanas com construções plasmidiais contendo o gene AIRE, avaliando o efeito desse gene na expressão de moléculas imunomodulatórias. Durante a ontogenia do timo, genes do MHC Ib foram altamente expressos durante os eventos de educação,notadamente na seleção positiva e negativa de timócitos, ocorrendo de maneira distinta nas linhagens estudadas, sendo observadas correlações positivas significantes entre os genes Qa-2, FOXP3 e AIRE. Durante a imunização com YFV17D, observou-se a modulação da expressão de genes imunomodulatórios no timo, com aumento na transcrição dos genes Qa-1 e Qa-2 e diminuição da expressão de AIRE e FOXP3. Animais C57BL/6 expressaram níveis mais elevados desses genes e foram menos eficientes no controle da infecção, comparados com animais BALB/c. Durante a inoculação de células tumorais, a expressão de genes imunomodulatórios no timo foi diferencialmente modulada, dependente da linhagem murina, sendo que a indução de Qa-1 foi compartilhada pelas duas linhagens. Em animais BALB/c mas não em C57BL/6, foi observada a indução de FOXP3 na periferia e o aparecimento da massa tumoral, indicando susceptibilidade ao desenvolvimento tumoral. A transfecção do gene AIRE induziu a expressão dos genes HLA-G, FOXP3 e ILT2-ILT4 (P<0,05, para cada comparação), especificamente em linhagens de células tímicas epiteliais (LT-TEC2 e 4D6) e promoveu aumento da expressão intracelular da molécula HLA-G em células 4D6. Análises in silico idenficaram oito sítios putativos de ligação para Aire ao longo do gene HLA-G, sendo quatro deles localizados na região promotora. Os resultados obtidos neste estudo sugerem que genes imunomodulatórios, notadamente o HLA-G, são regulados transcricionalmente pelo AIRE no microambiente tímico e apontam a importância da expressão de genes do MHC Ib nesse órgão, tanto para o estabelecimento da tolerância central durante a ontogenia quanto para a manutenção da funcionalidade tímica durante a infecções virais e tumores. Adicionalmente, evidencia-se a importância do background genético do indivíduo nos mecanismos atuantes na tolerância central e periférica. Os resultados obtidos neste estudo são originaise contribuem para a hipótese de que AIRE, além de coordenar a tolerância central, pode estar relacionado com o controle da tolerância periférica, influenciando a expressão de genes imunomodulatórios atuantes na periferia
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2015
- Data da defesa: 27.03.2015
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ABNT
LIMA, Breno Luiz Melo. Perfis transcricionais de genes imunomoduladores no timo: influência do gene AIRE (Autoimmune Regulator) na regulação gênica. 2015. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. . Acesso em: 12 jun. 2024. -
APA
Lima, B. L. M. (2015). Perfis transcricionais de genes imunomoduladores no timo: influência do gene AIRE (Autoimmune Regulator) na regulação gênica (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Lima BLM. Perfis transcricionais de genes imunomoduladores no timo: influência do gene AIRE (Autoimmune Regulator) na regulação gênica. 2015 ;[citado 2024 jun. 12 ] -
Vancouver
Lima BLM. Perfis transcricionais de genes imunomoduladores no timo: influência do gene AIRE (Autoimmune Regulator) na regulação gênica. 2015 ;[citado 2024 jun. 12 ]
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