Caracterização do fenótipo ósseo do modelo mgΔloxPneo da síndrome de Marfan e análise dos mecanismos de patogênese (2016)
- Authors:
- Autor USP: KAWAHARA, ELISA ITO - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: DOENÇAS DO TECIDO CONJUNTIVO; MUTAÇÃO GENÉTICA; MODELOS ANIMAIS; PROTEÍNAS; FÁRMACOS
- Keywords: ACEi; ACEi; Bone phenotype; Bradicinina; Bradykinin; Fenótipo ósseo; Marfan Syndrome; Ramipril; Ramipril; Síndrome de Marfan
- Language: Português
- Abstract: A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de caráter autossômico dominante que acomete o tecido conjuntivo. As principais manifestações clínicas afetam o sistema cardiovascular, ótico e ósseo. A SMF é causada por mutações no gene FBN1, que codifica a proteína extracelular fibrilina-1, componente principal das microfibrilas, que formam as fibras elásticas. Estudos mostraram que mutações no gene da fibrilina-1 levam a um aumento indiscriminado do TGF-Β ativo na matriz, que resulta nos principais fenótipos da doença. O Sistema Renina Angiotensina (RAS) tem como produto principal a Angiotensina II (Ang-II), envolvida na regulação da massa óssea e da atividade do TGF-Β. Estratégias terapêuticas para a SMF utilizando fármacos que agem no RAS têm sido alvos de estudos em modelos animais. Em camundongos, Ramipril, inibidor da ACE (Angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi), aumenta a transcrição do gene Fbn1 em 35% e melhora a cifose, característica do fenótipo ósseo no modelo animal mgΔloxPneo. O mecanismo de ação do Ramipril no sistema ósseo ainda não está totalmente elucidado, sendo que pode agir por diminuição na produção de Ang-II e consequente diminuição nos níveis de TGF-Β, ou pela inibição de degradação da bradicinina (BK) pela Ang-II. A bradicinina ativa diretamente seu receptor B2R, que induz ações fisiológicas opostas às da Ang-II. O objetivo deste trabalho foi avaliar e compreender os mecanismos gerais da patogênese óssea do modelo murinomgΔloxPneo para a SMF. Para tanto, foi analisado o fenótipo ósseo dos animais mgΔloxPneo e selvagens controle e tratados com Ramipril. Foi verificado que, além da cifose, os animais mutantes apresentaram pior estrutura óssea. O tratamento melhorou a cifose, porém não alterou a qualidade óssea dos animais mutantes. Portanto, o efeito benéfico do Ramipril na cifose dos animais mgΔloxPneo não se deve a uma melhora da estrutura óssea, e pode estar relacionado à integridade do ligamento que sustenta a coluna vertebral. Com o intuito de testar a hipótese de que a sinalização pelo receptor B2R da BK possa estar envolvida no desenvolvimento do fenótipo ósseo dos animais mgΔloxPneo, foram gerados animais mgΔloxPneo e knockout para o receptor B2R. Os resultados mostram que o receptor B2R não interfere no desenvolvimento da cifose, sendo apenas o genótipo para Fbn1 o fator determinante para a manifestação desse fenótipo. Foi realizada a análise de RNA-seq para verificar genes e vias diferencialmente expressas que possam explicar o mecanismo de desenvolvimento do fenótipo ósseo dos animais mgΔloxPneo. Foram encontradas vias como da adesão focal, interação receptor-meio extracelular (MEC), junção ocludente, reparação por excisão de nucleotídeo e de reparação missmatch, que podem explicar alterações no metabolismo de células ósseas. Além disso, foram encontradas diferenças de expressão de genes relacionados ao metabolismo muscular esquelético, o queestá de acordo com a hipótese de regulação parácrina entre o tecido muscular e ósseo, levando a uma pior estrutura óssea
- Imprenta:
- Data da defesa: 02.12.2016
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ABNT
KAWAHARA, Elisa Ito. Caracterização do fenótipo ósseo do modelo mgΔloxPneo da síndrome de Marfan e análise dos mecanismos de patogênese. 2016. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-21032017-152240/. Acesso em: 01 maio 2024. -
APA
Kawahara, E. I. (2016). Caracterização do fenótipo ósseo do modelo mgΔloxPneo da síndrome de Marfan e análise dos mecanismos de patogênese (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-21032017-152240/ -
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Kawahara EI. Caracterização do fenótipo ósseo do modelo mgΔloxPneo da síndrome de Marfan e análise dos mecanismos de patogênese [Internet]. 2016 ;[citado 2024 maio 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-21032017-152240/ -
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Kawahara EI. Caracterização do fenótipo ósseo do modelo mgΔloxPneo da síndrome de Marfan e análise dos mecanismos de patogênese [Internet]. 2016 ;[citado 2024 maio 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-21032017-152240/
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