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Tese

Papel do Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) na modulação da resposta imune durante a infecção por L. infantum (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: SACRAMENTO, LAÍS AMORIM - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBI
  • Subjects: CÉLULAS DENDRÍTICAS; LEISHMANIOSE VISCERAL
  • Language: Português
  • Abstract: Os Toll-like Receptors (TLRs) promovem a ativação de fatores de transcrição responsáveis pela indução de mediadores que irão orquestrar o desenvolvimento da resposta imune contra a Leishmania spp. Mais especificarnente, o TLR4 é ativado durante a infecção através do reconhecimento de moléculas derivadas ou não do parasito. Sabendo que a resposta imune desenvolvida de maneira dependente da via de sinalização do TLR4 pode variar de acordo com a localização celular do reconhecimento do seu ligante, nós temos como objetivo determinar o papel do TLR4 na modulação da resposta imune durante a LV induzida por L. infantum. Nossos resultados demonstram que a expressão de TLR4 é modulada positivamente nos órgãos-alvo de animais wildtype (WT) infectados com L. infantum. De modo interessante, carnundongos geneticarnente deficientes para TLR4 (TLR4-/-) apresentam menor número de parasitas no baço e fígado na 6ª semana após a infecção, além de apresentarem maior número de células T CD4+ produtoras de IFN-γ e IL-17. As células dendríticas (DCs) presentes no baço de animais TLR4-r infectados apresentaram maior estado de ativação, com maior expressão de MHCIT, CD40 e CD86, bem como as BMDCs TLR4-/- produzem maiores níveis de IL-12p40. A sinalização do TLR4 é depende de TRIF, uma vez que BMDCs TRIF-r apresentaram maior produção de IL-12p40 frente à infecção, enquanto que as BMDCs MyD88-/- tiveram a produção completamente abolida. Investigando os possíveis mecanismos envolvidos na regulação da resposta de maneira dependente de TLR4, BMDCs TLR4-/-infectadas in vitro apresentaram menor expressão de IRF1 e IFN do tipo 1 (IFNα/β). In vivo, animais TLR4-/- infectados apresentaram menor expressão de IRF1 no baço e fígado. De acordo, animais IRF1-/- são maisresistentes à infecção e apresentam maior numero de células T CD4+ produtoras de IFN-y e IL-17, assim como as DCs TLR4 DCs IRF1-/- são mais silvadas e produzem maiores níveis de IL-12p40, comparada às BMDCs WT. Nós verificamos que animais IFNAR-/- e animais WT tratados com anticorpo α-IFNAR são mais resistentes à infecção e possuem níveis elevados de IFN-y e IL-17 comparado aos animais WT. O IFNα/β regula negativamente a resposta imune atuando diretamente sobre os linfócitos T CD4+, uma vez que o sobrenadante da cultura de BMDCs IFNAR-/- infectadas in vitro induziu uma maior expressão de mRNA para if ng e il-1 7 em linfócitos T CD4+ comparado ao sobrenadante de BMDCs WT infectadas. Concordando com os dados em modelo murino, a análise de enriquecimento dos dados de RNAseq demonstram uma prevalência de genes positivamente modulados relacionados à via do TLR4, IRF1 e IFN do tipo 1 em pacientes com a forma ativa da LV comparado aos controles. Nesse sentido, nossos dados demonstram que a resposta imune contra a L. infantum pode ser negativamente regulada pelo TLR4 de maneira dependente da via de sinalização de TRIF/IRF1, culminando na produção de IFN do tipo I e IL-10. Essas citocinas, por sua vez, inibem a produção de IFN-y e IL-17 por linfócitos T CD4+ durante a LV podendo refletir no desenvolvimento de formas clínicas graves da doença
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 30.06.2017
    • How to cite
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    • ABNT

      SACRAMENTO, Laís Amorim. Papel do Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) na modulação da resposta imune durante a infecção por L. infantum. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. . Acesso em: 21 maio 2024.

    • APA

      Sacramento, L. A. (2017). Papel do Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) na modulação da resposta imune durante a infecção por L. infantum (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Sacramento LA. Papel do Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) na modulação da resposta imune durante a infecção por L. infantum. 2017 ;[citado 2024 maio 21 ]

    • Vancouver

      Sacramento LA. Papel do Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) na modulação da resposta imune durante a infecção por L. infantum. 2017 ;[citado 2024 maio 21 ]

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