Busca virtual de inibidores de proteases dos vírus da dengue e da febre aftosa: construção de bancos de dados, simulações de dinâmica molecular e validação experimental (2017)
- Authors:
- Autor USP: PICCIRILLO, ERIKA - IQ
- Unidade: IQ
- Sigla do Departamento: QFL
- Subjects: VÍRUS DA DENGUE; BANCO DE DADOS
- Language: Português
- Abstract: A Dengue e a Febre Aftosa são infecções virais que ocorrem tanto no Brasil como no mundo, apresentando enorme impacto socioeconômico. As proteases virais são reconhecidas como alvos de grande interesse para o planejamento de antivirais, devido ao seu papel fundamental no ciclo de vida de muitos vírus, incluindo-se os flavivirus (vírus da Dengue DENV) e os picornavirus (vírus da Febre Aftosa FA). Com o objetivo de buscar e identificar novos inibidores de proteases virais (da NS2B/NS3pro do DENV ou da ‘Lb POT. pro’ do vírus da FA) propusemos modelos de busca virtual, incluindo diferentes filtros de seleção (ex. farmacofórico, drug-like, similaridade e ancoramento) aplicados, sequencialmente, a bancos de dados de compostos comerciais (280x’10 POT. 3’ a 23x’10 POT. 6’ compostos). A seleção final dos compostos foi sempre feita por inspeção visual. Para NS2B/NS3pro do DENV, construíram-se quatro modelos de busca virtual (Modelo I-DENV a Modelo IV-DENV). O primeiro foi construído, baseando-se na estrutura cristalográfica ligada a um inibidor peptidomimético, e aplicado ao banco ZINC. Ao final, dez compostos foram comprados e submetidos a testes de inibição enzimática, frente à NS2B/NS3pro, para validação experimental deste modelo. Dois compostos mostraram alguma atividade inibitória (‘IC IND. 50’ 150 - 300 µM). Visando-se melhorar estes resultados, a flexibilidade da NS2B/NS3pro foi incluída, usando simulações de dinâmica molecular (DM), e um novo banco de dados construído (ZINC-Curated). Através de uma análise extensiva do banco ZINC-Curated, usando ferramentas estatísticas/quimiométricas, confirmou-se que este foi enriquecido com compostos com características de fármacos. Outros três modelos de busca virtual foram construídos incluindo-se diferentes informações obtidas nas simulações de DM. O modelo II-DENV foi feito usando ancoramento e aplicado ao bancoZINC-Curated, selecionando dezesseis compostos. Nenhum deles apresentou atividade inibitória significativa frente à NS2B/NS3pro do DENV. Os modelos III-DENV e IV-DENV utilizaram modelos farmacofóricos, que tiveram seus desempenhos previamente avaliados usando dados de literatura, e foram aplicados aos bancos NCI e ZINC-Curated, respectivamente. O modelo III-DENV selecionou quinze compostos, tendo quatro deles apresentado atividade inibitória (‘IC IND. 50’ 30 - 100 µM). O modelo IV-DENV selecionou dezoito compostos, sendo quatro ativos frente a esta protease (‘IC IND. 50’ 4 - 90 µM), representando uma taxa de acerto de ~22 %. Ainda, uma série de treze análogos estruturais do composto mais ativo foi construída, sendo três deles também ativos. Portanto, as modificações incluídas na busca virtual permitiram melhorar, significativamente, os resultados obtidos. Para ‘Lb POT. pro’ do vírus da FA, construíram-se dois modelos de busca virtual (Modelos I-FA e II-FA). O primeiro foi construído usando sua estrutura cristalográfica, sem ligantes, e uma série in house de potenciais inibidores covalentes. Seis compostos foram selecionados e testados frente à ‘Lb POT. pro’, tendo dois deles baixa atividade inibitória (‘IC IND. 50’ 300 - 600 µM). A partir da disponibilidade da estrutura da ‘Lb POT. pro’ com ligante, o modelo IIFA foi construído e aplicado ao banco ZINC-Curated, selecionando quinze compostos. Estes foram adquiridos e testados frente à ‘Lb POT. pro’, não apresentando atividade inibitória significativa. Assim, as modificações incluídas ainda não foram suficientes para selecionar inibidores mais potentes. No entanto, estes modelos/resultados contribuíram para o entendimento da(s) interação(ões) no sítio ativo da ‘Lb POT. pro’.
- Imprenta:
- Data da defesa: 06.09.2017
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ABNT
PICCIRILLO, Erika. Busca virtual de inibidores de proteases dos vírus da dengue e da febre aftosa: construção de bancos de dados, simulações de dinâmica molecular e validação experimental. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-28112017-141755/. Acesso em: 12 maio 2024. -
APA
Piccirillo, E. (2017). Busca virtual de inibidores de proteases dos vírus da dengue e da febre aftosa: construção de bancos de dados, simulações de dinâmica molecular e validação experimental (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-28112017-141755/ -
NLM
Piccirillo E. Busca virtual de inibidores de proteases dos vírus da dengue e da febre aftosa: construção de bancos de dados, simulações de dinâmica molecular e validação experimental [Internet]. 2017 ;[citado 2024 maio 12 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-28112017-141755/ -
Vancouver
Piccirillo E. Busca virtual de inibidores de proteases dos vírus da dengue e da febre aftosa: construção de bancos de dados, simulações de dinâmica molecular e validação experimental [Internet]. 2017 ;[citado 2024 maio 12 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-28112017-141755/ - Identification of novel class of VEGF inhibitors using virtual screening
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