Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e síntese de inibidores da fosfopanteteína adenililtransferase (2018)
- Authors:
- Autor USP: PRIMI, MARINA CANDIDO - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- Subjects: QUÍMICA FARMACÊUTICA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; TUBERCULOSE; INIBIDORES DE ENZIMAS
- Language: Português
- Abstract: A tuberculose (TB) é uma das maiores causas de morte por infecção no mundo, sendo que, em 2015, registraram-se 10,4 milhões de novos casos. O agente etiológico da doença, o Mycobacterium tuberculosis (Mtb), apresenta altos níveis de resistência frente aos quimioterápicos disponíveis para o tratamento da TB. Além disso, a terapia atual da doença explora poucos alvos essenciais ao Mtb. Neste sentido, explorar novos alvos, essenciais ao crescimento e sobrevivência da micobactéria é de grande interesse e poderia gerar fármacos mais efetivos, eficazes contra cepas resistentes e a forma latente da TB. Para este fim, o presente trabalho propôs o desenvolvimento de inibidores da enzima fosfopanteteína adenililtransferase (PPAT), a qual possui caráter regulatório na via de biossíntese da Coenzima A (CoA) da micobactéria. Inicialmente, propuseram-se 50 estruturas de potenciais inibidores da PPAT de M. tuberculosis (MtPPAT), baseando-se na estrutura de seu substrato, a fosfopanteteína, e na estrutura do sítio ativo da enzima. Em seguida, propuseram-se outros 28 ligantes. A fim de se prever as potenciais complementaridades entre os 78 inibidores propostos e o sítio ativo da MtPPAT, empregou-se a estratégia de docking. Posteriormente, realizaram-se cálculos semi-empíricos, com os complexos dos ligantes que se mostraram mais interessantes nas simulações de docking, a fim de se obter informações sobre a entalpia de interação dos ligantes com o sítio ativo da MtPPAT. A partir dos resultadosobtidos nos estudos computacionais, selecionaram-se os inibidores que se mostraram mais promissores. A síntese destes ligantes e a de seus fragmentos foi realizada. Avaliaram-se a atividade microbiológica in vitro, bem como a citotoxicidade dos ligantes sintetizados. Alguns dos compostos sintetizados apresentaram atividade frente às cepas sensíveis e resistentes do Mtb na casa de micromolar. Todos os compostos ativos não foram considerados citotóxicos. A fim de validar o planejamento e o alvo dos possíveis inibidores, verificando a atividade inibitória desses frente à enzima MtPPAT, realizou-se a produção e purificação da enzima. Por fim, realizaram-se ensaios de inibição enzimática frente à MtPPAT, os quais permitiram a identificação dos primeiros inibidores da enzima já descritos, com atividade na casa de micromolar, validando-se o alvo em questão
- Imprenta:
- Data da defesa: 11.05.2018
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ABNT
PRIMI, Marina Candido. Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e síntese de inibidores da fosfopanteteína adenililtransferase. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-11062018-113048/. Acesso em: 24 abr. 2024. -
APA
Primi, M. C. (2018). Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e síntese de inibidores da fosfopanteteína adenililtransferase (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-11062018-113048/ -
NLM
Primi MC. Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e síntese de inibidores da fosfopanteteína adenililtransferase [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-11062018-113048/ -
Vancouver
Primi MC. Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e síntese de inibidores da fosfopanteteína adenililtransferase [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-11062018-113048/
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