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Tese

Investigação funcional da participação da via de sinalização IGF1R/IRS1 na leucemia linfoide aguda (2018)

  • Authors:
  • Autor USP: ALVES, ANA PAULA NUNES RODRIGUES - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: BIOMEDICINA; LEUCEMIA; CLÍNICA GERAL
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica agressiva, caracterizada pela expansão clonal de progenitores linfoides e ativação exacerbada de vias de sinalização. A via de sinalização de IGF1R/IRS1 inicia-se pela ligação do ligante IGF1 ao seu receptor transmembrana IGF1R, e subsequente ativação de seu substrato IRS1, que transmite sinais mitogênicos e antiapoptóticos, principalmente através da modulação das vias de sinalização PI3K/AKT/mTOR e MAPK . Estas vias de sinalização desempenham uma importante função na proliferação, sobrevivência e migração de células de leucêmicas. Dessa forma, o objetivo do nosso trabalho foi investigar a participação da via de sinalização IGF1R/IRS1 na LLA. Linhagens celulares Jurkat, MOLT-4, Namalwa e Raji foram tratadas ou não com inibidor de IGF1R/IRS1-2, NT157, ou com inibidor de IGF1R/IR, OSI-906, e submetidas à avaliação da viabilidade celular, apoptose, proliferação, ciclo celular, migração e expressão/ativação gênica e proteica. Células mononucleares de pacientes com LLA e de doadores saudáveis foram submetidas aos ensaios de viabilidade e apoptose, após tratamento com NT157 e OSI-906. O efeito do NT157 in vivo foi avaliado utilizando modelo de xenotransplante de células CEM em camundongos NSG. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa e Comitê de Ética no Uso dos Animais da Instituição. A análise estatística foi realizada pelo teste ANOVA e teste t de Student. O tratamento com NT157 reduziu a viabilidade e aproliferação, induziu apoptose e modulou o ciclo celular em todas as linhagens testadas (p<0,05). Similarmente, OSI-906 reduziu a viabilidade e a proliferação, modulou o ciclo celular (p<0,05), porém não foi capaz de induzir apoptose nas linhagens de LLA. Os tratamentos com NT157 e com OSI-906 diminuíram significativamente a migração de Jurkat em fibronectina, porém não modularam a migração de Namalwa. Em um contexto molecular, a exposição ao NT157 resultou em inibição da fosforilação de proteínas da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR e modulou a expressão de 25 genes relacionados com a via de snialização MAPK, dentre eles CDKN1A (p21), FOS e JUN (p<0,05). OSI-906 modulou a ativação das proteínas da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR e a expresão gênica de p21, FOS e JUN, porém de uma forma diferente da modulação encontrada pelo tratamento com NT157 (p<0,05). Em células mononucleares de pacientes com LLA, NT157 reduziu a viabilidade e induziu apoptose, e OSI-906 reduziu a viabilidade (p<0,05), porém não foi capaz de induzir apoptose nestes pacientes. Os tratamentos com NT157 e OSI-906 não apresentaram citotoxicidade em células de doadores saudáveis. Adicionalmente, o tratamento in vivo com veículo ou NT157 na dose de 50mg/kg/dia, via intraperitoneal, em modelos de xenotransplante com células CEM em camundongos NSG (n=5 para cada grupo) não apresentou efeitos antineoplásicos. Em conclusão, a inibição farmacológica de IGF1R/IRS1-2, por NT157, e de IGF1R/IR, por OSI-906, apresentaram efeitos antineoplásicos significativos em modelos de linhagens celulares e amostras primárias de pacientes com LLA in vitro. Os resultados dos estudos in vivo em modelos de xenotransplante indicam a necessidade de estudos de farmacocinética e farmacodinâmica para o NT157. Nossos resultados revelaram que NT157 exerce um efeito citotóxico nas células de LLA, enquanto que OSI-906 tem um efeito predominantemente citotástico. Emconclusão, a inibição direta de IRS1 pode ser um potencial alvo terapêutico em LLA
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 19.10.2018
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      ALVES, Ana Paula Nunes Rodrigues. Investigação funcional da participação da via de sinalização IGF1R/IRS1 na leucemia linfoide aguda. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-08012019-151159/. Acesso em: 19 maio 2024.

    • APA

      Alves, A. P. N. R. (2018). Investigação funcional da participação da via de sinalização IGF1R/IRS1 na leucemia linfoide aguda (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-08012019-151159/

    • NLM

      Alves APNR. Investigação funcional da participação da via de sinalização IGF1R/IRS1 na leucemia linfoide aguda [Internet]. 2018 ;[citado 2024 maio 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-08012019-151159/

    • Vancouver

      Alves APNR. Investigação funcional da participação da via de sinalização IGF1R/IRS1 na leucemia linfoide aguda [Internet]. 2018 ;[citado 2024 maio 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-08012019-151159/

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