Novas perspectivas no diagnóstico etiológico dos distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY (2019)
- Authors:
- Autor USP: GOMES, NATHALIA LISBOA ROSA ALMEIDA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: TRANSTORNOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL; GONADAS; SEQUENCIAMENTO GENÉTICO; NUCLEOTÍDEOS; GENES
- Keywords: DHX37 gene; Disgenesia gonadal 46 XY; Disorders of sex development; Gene DHX37; Gene NR5A1; Gonadal dysgenesis 46 XY; High-throughput nucleotide sequencing; NR5A1 gene; Sequenciamento completo do exoma; Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala; Whole Exome Sequencing
- Language: Português
- Abstract: Os distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) 46,XY constituem um grupo de doenças com etiologia heterogênea, o que dificulta a análise molecular pela tradicional estratégia de estudo do gene candidato. O diagnóstico molecular é identificado em menos de 50% desses pacientes avaliados pelo sequenciamento por Sanger, especialmente aqueles com disgenesia gonadal (DG). As técnicas de sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE), desenvolvidas nos últimos anos, permitem a análise simultânea de múltiplos genes, bem como a identificação de novos genes, como foi o caso do gene DEAH-box helicase 37 (DHX37). Este gene foi previamente identificado em nossa casuística como novo gene candidato à síndrome de regressão testicular embrionária (SRTE), considerada um espectro da DG. Neste contexto, os objetivos deste projeto foram: 1) determinar a etiologia molecular de uma coorte de pacientes com DDS 46,XY, identificando variantes em genes já associados à etiologia dos DDS e também em genes candidatos aos DDS; 2) identificar novos genes candidatos à etiologia dos DDS, utilizando SPLE por painel de genes-alvo e por sequenciamento exômico global, respectivamente. Para confecção do painel, foram incluídas as regiões exônicas de 63 genes já associados ou candidatos aos DDS na literatura, incluindo o DHX37. O sequenciamento foi realizado na plataforma Illumina. Os dados brutos foram analisados utilizando um pipeline para a identificação de variantes de ponto, indels e alteração de número de cópias. As variantes foram classificadas de acordo com os critérios do AmericanCollege of Medical Genetics. A casuística estudada incluiu 100 casos esporádicos e 14 casos famílias de 7 famílias distintas, sendo 45 casos índices com DG (12 deles com SRTE), 54 casos classificados com DDS de etiologia indeterminada e 8 casos índices com DDS por provável defeito de síntese de andrógenos. Os casos esporádicos foram estudados por SPLE por painel, e os familiais foram estudados em sua maioria por sequenciamento exômico. O diagnóstico molecular foi elucidado em 20.5% dos pacientes, sendo identificadas variantes patogênicas ou possivelmente patogênicas em 6 dos 45 casos índices (13%) com DG, 10 dos 54 índices (18.5%) com DDS de etiologia indeterminada e em 6 dos 8 casos índices (75%) com DDS com suspeita diagnóstica, incluindo variantes no NR5A1, DHX37, WT1, AMH, MAP3K1, SRD5A2 E HSD17B3. Variantes de significado incerto foram identificadas em 12% da casuística, destacando-se as variantes no GATA4, MAP3K1, ESR2, CBX2.2. Em 5% dos pacientes foram identificadas duas variantes, sugerindo herança digênica. As variantes no DXH37 (n=4) foram as mais frequentes sendo identificadas em quatro casos esporádicos e em três casos familiais de duas famílias distintas com fenótipos variados, de SRTE a DG parcial, a maioria deles sem derivados Mullerianos. As variantes estão localizadas em dois domínios conservados da proteína (helicase C-terminal e de ligação ao ATP) e sua frequência foi significativamente superior em pacientescom fenótipo de SRTE (44%) e DG (8%) em relação aos controles (p < 0.001). Os achados desse trabalho reforçam a relevância do SPLE na determinação etiológica dos DDS 46,XY e indicam que variantes no DHX37 são causa frequente de DDS disgenético, em todo o seu espectro, especialmente de SRTE, sendo este gene importante não só na formação como na manutenção testicular
- Imprenta:
- Data da defesa: 11.10.2019
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ABNT
GOMES, Nathália Lisboa Rosa Almeida. Novas perspectivas no diagnóstico etiológico dos distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-09012020-160107/. Acesso em: 01 maio 2024. -
APA
Gomes, N. L. R. A. (2019). Novas perspectivas no diagnóstico etiológico dos distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-09012020-160107/ -
NLM
Gomes NLRA. Novas perspectivas no diagnóstico etiológico dos distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY [Internet]. 2019 ;[citado 2024 maio 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-09012020-160107/ -
Vancouver
Gomes NLRA. Novas perspectivas no diagnóstico etiológico dos distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY [Internet]. 2019 ;[citado 2024 maio 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-09012020-160107/
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