Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD) (2021)
- Authors:
- Autor USP: GOMES, RENAN AUGUSTO - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- DOI: 10.11606/T.9.2021.tde-09062022-112130
- Subjects: DOENÇA DE CHAGAS; EPIGÊNESE GENÉTICA
- Keywords: Chagas disease; Cheminformatics; Doença de Chagas; Doença do sono; Epigenética; Epigenetics; Fragmentos moleculares; Molecular fragments; Quimioinformática; Sleeping sickness
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: É conhecida a carência das doenças tropicais negligenciadas por novos fármacos eficazes, com reduzida toxicidade, de fácil administração e reduzido custo. As doenças de Chagas e do sono, causadas pelos protozoários Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, não são exceção. A identificação de novos alvos terapêuticos parasitários, como as sirtuínas-2, contribuiu para a melhora dessa perspectiva, mas o conhecimento produzido acerca deles ainda é inexpressivo. Neste estudo, as proteínas 1 relacionadas a sirtuínas-2 de T. brucei (TbSir2rp1) e T. cruzi (TcSir2rp1), enzimas participantes da regulação epigenética parasitária, foram estudadas por meio de técnicas in silico e in vitro para o desenvolvimento de inibidores baseados em fragmentos moleculares (FBDD). A partir da construção modelos de estrutura terciárias dos alvos por modelagem comparativa e estudo das respectivas estruturas primárias, foram identificados 12 resíduos a serem explorados para a descoberta de inibidores potentes e cinco resíduos para contribuir com perfil seletivo em relação à Sir2 humana. A obtenção das enzimas parasitárias e determinação das respectivas constantes cinéticas foram realizadas com sucesso para a determinação das condições para os estudos de inibição enzimática in vitro. Na triagem em dose única de biblioteca de fragmentos, dezenas de compostos inibiram ao menos 50% das Sir2rp1 a 500 µM. Após a determinação de seis curvas de concentração-resposta para os compostos mais promissores, a exploração do espaço químico consistiu na investigação de 28 compostos derivados dos dois fragmentos mais potentes (‘IC IND.50’ = 17,8 e 77,9 µM). Com base em valores de inibição de Sir2 humana e atividade tripanocida disponíveis na base de dados pública ChEMBL e descritores químicos interpretáveis, foram construídos modelos preditivos classificatóriosvalidados para a identificação de compostos com potencial perfil tripanocida contra ambos os parasitas e seletivo em relação à enzima humana. Por fim, como resultado de protocolo de triagem virtual, foram identificados compostos cinco compostos derivados dos fragmentos triados com reatividade desprezível, perfil tripanocida e seletivo, alta solubilidade, alta complementaridade com o sítio ativo das Sir2rp1 e propriedades ADME-Tox favoráveis para considerá-los como candidatos a agentes quimioterápicos contra os parasitas
- Imprenta:
- Data da defesa: 04.02.2021
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
GOMES, Renan Augusto. Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD). 2021. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2021. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-09062022-112130/. Acesso em: 04 jun. 2024. -
APA
Gomes, R. A. (2021). Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD) (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-09062022-112130/ -
NLM
Gomes RA. Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD) [Internet]. 2021 ;[citado 2024 jun. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-09062022-112130/ -
Vancouver
Gomes RA. Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD) [Internet]. 2021 ;[citado 2024 jun. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-09062022-112130/ - Parasitic sirtuin 2 as an opportunity in drug discovery
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.9.2021.tde-09062022-112130 (Fonte: oaDOI API)
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