Neurodegeneração no envelhecimento: lições da Síndrome de Cockayne (2022)
- Authors:
- Autor USP: NASCIMENTO, LÍVIA LUZ SOUZA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMM
- DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-15082022-114300
- Subjects: ENVELHECIMENTO CELULAR; METABOLISMO CELULAR; ORGANELAS CELULARES; REPARAÇÃO DO DANO; FIBROBLASTOS; ASTRÓCITOS; RNA POLIMERASES; DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
- Keywords: Aging; Cockayne Syndrome; DNA Repair; Envelhecimento; Neurodegeneração; Neurodegeneration; Organoid; Organóide; Reparo de DNA; Síndrome de Cockayne
- Language: Português
- Abstract: O envelhecimento está associado ao surgimento de diversas disfunções teciduais, como as doenças neurodegenerativas. Esse processo não é totalmente compreendido, principalmente devido à dificuldade de estudar a organização neuronal humana. Uma saída é estudar as síndromes associadas ao envelhecimento prematuro, exacerbando os processos celulares em modelos in vitro. A Síndrome de Cockayne (CS) é um desses distúrbios em que os indivíduos têm uma expectativa de vida não superior a 20 anos, durante os quais os indivíduos são afetados por sintomas neurológicos graves associados à atrofia cerebral. No nível celular, essa síndrome é caracterizada por alteração funcional da via de reparo do DNA através da excisão de nucleotídeos, que é responsável por reparar grandes torções de DNA, como as causadas pela luz UV. De fato, mutações nessa via também podem levar a um aumento de 10.000 vezes nos tumores de pele, mas interessantemente não em pacientes com CS a relação dessa via com o tecido neural e a neurodegeneração não foram bem estabelecidos. Neste trabalho, usando células pluripotentes induzidas de fibroblastos dérmicos de pacientes com CS, observamos uma alta sensibilidade a drogas que oxidam o DNA, sugerindo que a instabilidade genômica nesses pacientes pode ser causada por espécies reativas produzidas pelo próprio metabolismo celular. Além disso, diferenciamos células pluripotentes em células progenitoras neurais, bem como em culturas maduras de neurônios e astrócitos. Nessas culturas, observamos um aumento no número de lesões de DNA logo após o tratamento oxidante em relação as linhagens celulares selvagens, indicando cinética de reparo mais lenta nas células CS.Também descobrimos que esse tipo de dano no DNA não resulta no bloqueio da RNA polimerase, um efeito anteriormente considerado um dos principais envolvidos nos sintomas graves da CS. Ademais mostramos que em células CS esse dano é sinalizado de maneira diferente das células selvagens, efeito que pode integrar as bases moleculares da progressão da doença. Paralelamente, desenvolvemos modelo tridimensional in vitro do córtex cerebral desses pacientes e observamos depleção maciça da zona de progenitores neurais, não observado nas células controle. Esse efeito pode estar relacionado com o fenótipo de problemas neurológicos observados em pacientes CS. Finalmente, encontramos depósitos de proteínas tóxicas relacionadas ao envelhecimento e demência neste modelo, reforçando novamente o aspecto de envelhecimento acelerado da doença. Esperamos que, além de ajudar a entender os mecanismos da CS com este novo modelo 3D, possamos fornecer uma plataforma para testes terapêuticos, mas sobretudo, promover um modelo que possa ser usado para estudar a neurodegeneração associado ao envelhecimento da população em geral
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- Data da defesa: 28.06.2022
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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ABNT
NASCIMENTO, Livia Luz de Souza. Neurodegeneração no envelhecimento: lições da Síndrome de Cockayne. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15082022-114300/. Acesso em: 30 abr. 2024. -
APA
Nascimento, L. L. de S. (2022). Neurodegeneração no envelhecimento: lições da Síndrome de Cockayne (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15082022-114300/ -
NLM
Nascimento LL de S. Neurodegeneração no envelhecimento: lições da Síndrome de Cockayne [Internet]. 2022 ;[citado 2024 abr. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15082022-114300/ -
Vancouver
Nascimento LL de S. Neurodegeneração no envelhecimento: lições da Síndrome de Cockayne [Internet]. 2022 ;[citado 2024 abr. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15082022-114300/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-15082022-114300 (Fonte: oaDOI API)
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