Papel do oncogene YAP1 no processo de tumorigênese e metástase e efeito de seu inibidor verteporfina nos tumores adrenocorticais pediátricos (2022)
- Authors:
- Autor USP: MORE, CANDY CHRISTIE BELLIDO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RPP
- DOI: 10.11606/T.17.2022.tde-08112022-172105
- Subjects: CARCINOGÊNESE; METÁSTASE NEOPLÁSICA; ONCOGENES; INIBIDORES DE ENZIMAS; CRIANÇAS
- Keywords: Adrenocortical tumor; Hippo pathway; Tumor adrenocortical; Verteporfin; Verteporfina; Via hippo; Via Wnt/beta-catenina; Wnt/beta-catenin pathway; YAP1
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: CONTEXTO: Os tumores adrenocorticais (TACs) são raros e agressivos. YAP1, um efetor da via Hippo, é superexpresso em outros tipos de câncer. Recentemente, foi demonstrado que a superexpressão de YAP1 se associa com pior prognóstico de pacientes pediátricos com TAC. OBJETIVOS: Avaliar o papel do oncogene YAP1 e o efeito antitumoral de seu inibidor, a verteporfina, na tumorigênese adrenocortical. MÉTODOS: Ex vivo e in silico, a expressão do gene YAP1 em TACs foi analisada a partir de dados públicos disponibilizados nas bases de dados TCGA e GEO, bem como de dados resultantes do RNA-seq de amostras de TACs pediátricos da coorte FMRP/USP-Boldrini. Adicionalmente, o perfil de metilação do gene YAP1 foi analisado a partir dos dados de amostras de pacientes pediátricos da coorte FMRP/USP-Boldrini e de dados públicos no GEO. In vitro, o papel do YAP1 sobre a progressão de TACs foi examinado por meio de ensaios de viabilidade celular, ciclo celular, formação de colônias em ágar mole e invasão celular. A influência de YAP1 sobre a expressão proteica e a atividade transcricional da beta-catenina foi examinada por meio de Western blot, imunofluorescência e qPCR em tempo real. In vivo, foi avaliado o efeito da inibição farmacológica do YAP1 usando verteporfina sobre o crescimento tumoral em modelo xenográfico murino de TACs. RESULTADOS: Houve associação significativa entre a alta expressão de YAP1 com a menor sobrevida de pacientes pediátricos das coortes GEO e FMRP/USP-Boldrini e de pacientes adultos da coorte TCGA. Ainda, observou-se duas assinaturas de metilação de YAP1 nas coortes pediátricas avaliadas, sendo que houve associação entre estas assinaturas e o prognóstico dos pacientes da FMRP/USP-Boldrini. Juntos, estes resultados confirmam a importância do gene YAP1 neste processo. In vitro, a inibição do YAP1 reduziu a viabilidade celular através do bloqueio daprogressão do ciclo celular na fase G0-G1, inibiu a expressão dos marcadores do processo de transição epitélio-mesênquima, assim como o crescimento independente de ancoragem e a invasão celular. Adicionalmente, o YAP1 modulou os níveis proteicos e a atividade transcricional da beta-catenina e, ao mesmo tempo, a beta-catenina mostrou-se mediadora parcial do efeito do YAP1 nas células adrenocorticais. Finalmente, in vivo, a verteporfina inibiu o crescimento tumoral por meio da inibição da proliferação tumoral, demonstrada pela imunorreatividade reduzida de Ki67 nos xenoenxertos de TAC nos animais tratados. CONCLUSÕES: Nossos achados reforçam o papel do YAP1 como um novo marcador prognóstico para pacientes com TAC, bem como demonstram a contribuição de sua desregulação no processo de tumorigênese adrenocortical. Este estudo evidencia a importância da interação entre as vias Hippo/YAP1 e Wnt/beta-catenina em células adrenocorticais. A demonstração do efeito antitumoral da verteporfina sugere que YAP1 pode ser um novo alvo para o tratamento de pacientes com TAC
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2022
- Data da defesa: 29.08.2022
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo é de acesso aberto
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
-
ABNT
MORE, Candy Christie Bellido. Papel do oncogene YAP1 no processo de tumorigênese e metástase e efeito de seu inibidor verteporfina nos tumores adrenocorticais pediátricos. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17144/tde-08112022-172105/. Acesso em: 30 abr. 2024. -
APA
More, C. C. B. (2022). Papel do oncogene YAP1 no processo de tumorigênese e metástase e efeito de seu inibidor verteporfina nos tumores adrenocorticais pediátricos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17144/tde-08112022-172105/ -
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More CCB. Papel do oncogene YAP1 no processo de tumorigênese e metástase e efeito de seu inibidor verteporfina nos tumores adrenocorticais pediátricos [Internet]. 2022 ;[citado 2024 abr. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17144/tde-08112022-172105/ -
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.17.2022.tde-08112022-172105 (Fonte: oaDOI API)
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