Estudo do receptor Frizzled classe 9 (FZD9), um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico (2023)
- Authors:
- Autor USP: BASTOS, DANIEL RODRIGUES DE - FM
- Unidade: FM
- DOI: 10.11606/T.5.2023.tde-22082023-125607
- Subjects: BIOMARCADORES; PROGNÓSTICO
- Keywords: Biomarkers; Prognosis; Receptors Wnt; Triple negative breast neoplasms
- Language: Português
- Abstract: Os tumores de mama são frequentes em mulheres de todo o mundo, sendo responsáveis por um alto índice de óbito nessa população. Os tumores de mama se subdividem de acordo com a expressão dos receptores hormonais de estrógeno (ER) e progesterona (PR) e o receptor do fator de crescimento epidérmico humano do tipo 2 (HER2). Desta forma podem ser categorizados como luminais, HER2 e triplo-negativo (TNBC). Os tumores luminais apresentam melhor prognóstico, especialmente pelo benefício terapêutico, seguido dos HER2 que se beneficiam de terapias alvo. O subtipo TNBC é negativo para HER2 e os receptores hormonais e não possui tratamento direcionado, o que colabora para que esse perfil tumoral apresente pior prognóstico. Apesar do avanço no tratamento e prevenção do câncer, uma parcela significativa da população é acometida por esses tumores e constantemente sofrem recidivas, piorando drasticamente o desfecho clínico, independente do subtipo tumoral. A via Wnt é amplamente discutida na literatura, e suas alterações têm sido observadas em diversas malignidades humanas, incluindo os cânceres de mama. O FZD9 é um membro da família frizzled, os quais são caracterizados por serem receptores transmembranares que se ativam por meio de glicoproteínas Wnt. O objetivo do trabalho consistiu em identificar genes diferencialmente expressos em tumores de mama não triplo-negativo (nTNBC) e TNBC e validar os achados em populações com maior número amostral, incluindo validação em amostras de tumoresde mulheres brasileiras. Além disso, objetivamos analisar os efeitos da repressão de FZD9 em linhagem celular. A identificação do FZD9 partiu de análise estatística de amostras de pacientes com câncer de mama submetidas à análise de expressão pela técnica de array (Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array). Foram utilizados dados de RNA-seq dos estudos TCGA e SCAN-B para validação do perfil de expressão de FZD9 em função das características clinico-patológicas das pacientes. Foram utilizados ainda amostras de tumores de mama para detecção de FZD9 por meio da técnica de imuno-histoquímica (IHC). A repressão de FZD9 foi realizada pelo sistema lentivirus dCas9-KRAB-MeCP2 e o sgRNA(MS2)_zeo_backbone. A repressão foi confirmada por RT-qPCR, seguindo com ensaios de crescimento celular, migração e clonogênico. O FZD9 foi identificado como diferencialmente expresso entre tumores nTNBC e TNBC e associado com uma pior sobrevida global e livre de doença em ambos os perfis tumorais. Na análise por IHC foram observadas diferenças quanto ao subtipo tumoral (p=0,04) e status HER2 (0,009). Os pacientes classificados com marcação positiva para o FZD9 apresentaram pior sobrevida global, comparados aos casos negativos (HR=2,37; p=0,03). Foi observada ainda uma associação de FZD9 e Ki67 (p=0,037). O tratamento das linhagens celulares MDA-MB-453 e BT549 com TSA ou 5-aza resultou em diminuição dos níveis transcricionais de FZD9. A repressão de FZD9 por meio do sistema CRISPR modificado levouà diminuição do crescimento celular (p=0,001), de migração e da capacidade de formação de colônias (p=0,002). Ensaios adicionais precisam ser realizados a fim de comprovar o efeito da redução de FZD9 e seu papel na inibição da proliferação, migração e invasão em modelos celulares de câncer de mama. Contudo, sugere-se que a expressão diferencial de FZD9 possa ser um potencial alvo terapêutico e prognóstico para o benefício não apenas de pacientes portadoras de TNBC, mas também pacientes nTNBC
- Imprenta:
- Data da defesa: 05.05.2023
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ABNT
BASTOS, Daniel Rodrigues de. Estudo do receptor Frizzled classe 9 (FZD9), um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-22082023-125607/. Acesso em: 21 maio 2024. -
APA
Bastos, D. R. de. (2023). Estudo do receptor Frizzled classe 9 (FZD9), um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-22082023-125607/ -
NLM
Bastos DR de. Estudo do receptor Frizzled classe 9 (FZD9), um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 21 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-22082023-125607/ -
Vancouver
Bastos DR de. Estudo do receptor Frizzled classe 9 (FZD9), um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 21 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-22082023-125607/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.5.2023.tde-22082023-125607 (Fonte: oaDOI API)
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