Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos (2023)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, CATHARINA DOS SANTOS - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMM
- Subjects: MICROBIOLOGIA; TUBERCULOSE; FÁRMACOS; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; DIVISÃO CELULAR; BACTÉRIAS GRAM-POSITIVAS; PROTEÍNAS RECOMBINANTES; INIBIDORES DE ENZIMAS; ATIVAÇÃO ENZIMÁTICA; ENZIMAS PROTEOLÍTICAS
- Keywords: Biossíntese do peptidoglicano; Complexos macromoleculares; Descoberta de fármacos com base na estrutura; Drug-discovery based on structure; Macromolecular complexes; Peptidoglycan biosynthesis; Tuberculose; Tuberculosis
- Language: Português
- Abstract: A tuberculose é considerada a infecção de maior letalidade mundial causada por um único agente infeccioso, o bacilo Mycobacterium tuberculosis. Os crescentes casos de resistência e demais aspectos que compõem a atual carga global da tuberculose evidenciam a necessidade pela descoberta de fármacos e diferentes esquemas de tratamento. Os componentes dos complexos macromoleculares que controlam o crescimento e a divisão celular da micobactéria figuram como alvos interessantes na busca por novos agentes antituberculose. Propõe-se estudar o papel de interações proteína-proteína no controle do ciclo celular da micobactéria entre enzimas envolvidas na biossíntese de peptidoglicano. A hipótese é a de que a proteína de ligação à penicilina PonA1 e a peptidoglicano hidrolase RpfB competem pelo mesmo sítio de interação à endopeptidase RipA. Estas interações sugerem um mecanismo pós-traducional de regulação das atividades de síntese e hidrólise do peptidoglicano na micobactéria. Além disso, as enzimas RipA e PonA1 são alvos atrativos para o desenvolvimento de novos fármacos antituberculose por serem essenciais para o crescimento e divisão celular do bacilo, respectivamente. O estudo busca elucidar a estrutura tridimensional da conformação ativa da endopeptidase RipA e obter os complexos RipA:RpfB e RipA:PonA1. Este trabalho também visa aplicar a estratégia da descoberta de fármacos com base em fragmentos contra o domínio catalítico de RipA e realizar a triagem de compostos β-lactâmicoscontra o domínio transpeptidase de PonA1.Por meio da produção de proteínas recombinantes e do emprego de técnicas biofísicas prosseguiu-se com o estudo das enzimas-alvo, bem como das interações proteína:proteína e proteína:ligante. O trabalho notou alterações estruturais na construção ativa de RipA, identificou 11 ligantes contra a endopeptidase e apresentou dados preliminares da interação RipA:RpfB. Este estudo conclui que a ativação proteolítica de RipA resulta em alterações conformacionais da enzima que podem levar à formação de uma estrutura quaternária, sugerindo uma nova hipótese para o controle da atividade enzimática de RipA. Este também é o primeiro trabalho que identificou moléculas com potencial para o desenvolvimento dos primeiros compostos líderes inibidores das enzimas Rip em micobactérias
- Imprenta:
- Data da defesa: 26.05.2023
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ABNT
SILVA, Catharina Santos. Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/. Acesso em: 01 maio 2024. -
APA
Silva, C. S. (2023). Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/ -
NLM
Silva CS. Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/ -
Vancouver
Silva CS. Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/
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