Tese

Estudo dos efeitos da nimesulida e do seu metabólito reduzido em mitocôndrias e hepatócitos isolados de rato (2002)

• Autores:
  • Mingatto, Fábio Ermínio
  • Curti, Carlos (Orientador)
• Autor USP: MINGATTO, FÁBIO ERMINIO - FMRP
• Unidade: FMRP
• Sigla do Departamento: RBI
• Assunto: BIOQUÍMICA
• Idioma: Português
• Resumo: Nimesulida é um fármaco antiinflamatório não esteroidal (AINE) de amplo uso clínico devido à sua ação antiinflamatória, analgésica e antipirética, apesar de inúmeros relatos de hepatotoxicidade devidos ao mesmo terem sido relatados na literatura. No presente trabalho, foram realizados estudos em mitocôndrias e hepatócitos isolados de rato visando avaliar os possíveis mecanismos de toxicidade do fármaco envolvendo a mitocôndria, além de estabelecer uma relação estrutura/atividade por comparação com os efeitos do seu metabólito resultante da redução do grupo nitro ao amino. Em mitocôndrias isoladas foi observado estímulo da respiração de estado 4 dissipação do potencial de membrana e oxidação do NAD(P)H. As curvas concentração-efeito referentes a esses parâmetros foram similares, com tendência à saturação em concentrações do fármaco superiores a 10 'mü'M. Além disso, o inchamento das mitocôndrias em meio hiposmótico de acetato de potássio foi concentração-dependente, indicando que o fármaco é um desacoplador protonoforético. Na mesma faixa de concentração nimesulida induziu efluxo de Ca2+ das mitocôndrias com inibição parcial por vermelho de rutênio, um inibidor do transporte de Ca2+ pelo uniporter; em presença do mesmo inibidor o fármaco induziu inchamento das mitocôndrias em meio isosmótico, uma resposta típica da transição de permeabilidade mitocondrial (TPM). O inibidor clássico da TPM, ciclosporina A, não só inibiu o inchamentomitocondrial, como também o efluxo de Ca2+ em uma condição desfavorável ao inchamento. Além disso, ambos os processos foram inibidos em proporções semelhantes pelos moduladores da TPM Mg2+, ADP, ATP e butil-hidroxi tolueno (BHT), enquanto que ditiotreitol (DTT) e n-etilmaleimida (NEM), embora tenham inibido o inchamento mitocondrial, apresentaram apenas um efeito parcial ou nulo sobre o efluxo de Ca2+, respectivamente. Esses estudos sugerem que TPM e efluxo de Ca2+ induzidos por ) por nimesulida são eventos que resultam da dissipação do potencial de membrana e/ou oxidação dos NAD(P)H, com a prioridade em relação ao tipo de resposta (TPM ou efluxo de Ca2+) dependendo simplesmente da habilidade da mitocôndria em prevenir o efluxo do cátion pelo reverso do uniporter. Inibição de síntese de ATP pela nimesulida, também foi observado. O metabólito reduzido da nimesulida não apresentou quaisquer dos efeitos descritos para o fármaco, indicando que o grupo nitro é determinante para manifestação dos mesmos. Além disso, o metabólito apresentou atividade antioxidante, diminuindo o acúmulo de H2O2 gerada por t-butil hidroperóxido, e inibindo a lipoperoxidação da membrana mitocondrial mediada por Fe2+/citrato. Em hepatócitos isolados a nimesulida, mas não o seu metabóilito reduzido, apresentou uma toxicidade concentração e tempo-dependente, demonstrada em ensaios de viabilidade celular por liberação da lactato desidrogenase (LDH). A análise de alguns parâmetrosbioquímicos de relevância toxicológica, tais como respiração e potencial de membrana das mitocôndrias, além dos níveis de ATP, glutationa reduzida (GSH) e NAD(P)H, demonstrou que o fármaco, mas não o seu metabólito reduzido, interfere tanto na energética das células quanto na defesa antioxidante, porém, sem provocar peroxidação dos lipídios de membrana. Estudos dos efeitos da nimesulida sobre a viabilidade celular em presença de frutose, oligomicina e ciclosporina A sugerem que o fator energético é particularmente relevante e que a TPM não está envolvida. Estudos em presença de proadifen, um inibidor do citocromo P450, o qual potencializou substancialmente o efeito da nimesulida sobre a viabilidade celular, sugere que o composto de origem é o principal responsável pela toxicidade observada nos hepatócitos isolados
• Imprenta:
  • Local: Ribeirão Preto
  • Data de publicação: 2002
• Data da defesa: 12.07.2002

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Como citar

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• ABNT

  MINGATTO, Fábio Ermínio. Estudo dos efeitos da nimesulida e do seu metabólito reduzido em mitocôndrias e hepatócitos isolados de rato. 2002. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2002. . Acesso em: 01 maio 2024.

• APA

  Mingatto, F. E. (2002). Estudo dos efeitos da nimesulida e do seu metabólito reduzido em mitocôndrias e hepatócitos isolados de rato (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

• NLM

  Mingatto FE. Estudo dos efeitos da nimesulida e do seu metabólito reduzido em mitocôndrias e hepatócitos isolados de rato. 2002 ;[citado 2024 maio 01 ]

• Vancouver

  Mingatto FE. Estudo dos efeitos da nimesulida e do seu metabólito reduzido em mitocôndrias e hepatócitos isolados de rato. 2002 ;[citado 2024 maio 01 ]

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