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Mecanismos anti-proleferativos disparados por FGF2 e éster de forbol em células de camundongos transformadas por Ras (2007)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: MATOS, TATIANA GUIMARÃES DE FREITAS - IQ
  • USP Schools: IQ
  • Sigla do Departamento: QBQ
  • Subjects: CICLO CELULAR (FISIOLOGIA); ONCOGENES; TRANSFORMAÇÃO CELULAR NEOPLÁSICA
  • Language: Português
  • Abstract: Mutações com ganho de função do proto-oncogene Ras se encontram entre umas das mais frequentes modificações em cânceres humanos, além disso, tumores com essas características possuem, em geral, mau prognóstico. O objetivo inicial desta tese foi estudar novos mecanismos anti-proliferativos disparados por dois agentes mitogênicos, FGF2 ("Fibroblast Growth Factor 2") e PMA ("Phorbol-12-Myristate-13-Acetate", um diéster de forbol), sobre células de camundongos transformadas por Ras e refratárias a apoptose. Para isso utilizamos duas linhagens celulares: uma linhagem naturalmente transformada por uma amplificação do gene K-Ras, que a derivada de um tumor de córtex adreno-cortical de camundongo e é denominada Y1, e uma sublinhagem, derivada de Balb/c 3T3, transformada em laboratório com o oncogene H-RasV12 humano. A fim de se elucidar o mecanismo de ação de FGF2, foram selecionadas, isoladas e caracterizadas múltiplas sublinhagens clonais resistentes a FGF2, derivadas das linhagens parentais Y1 e B61. Mostramos assim, que o FGF2 exerce um forte efeito seletivo negativo, de forma que os clones resistentes ao mesmo tendem a perder os altos níveis de expressão da proteína Ras. Mostramos ainda que essas células passam a ser dependentes de FGF2 para crescer em cultura, perdem a capacidade de crescimento em suspensão e são menos tumorigênicas quando comparadas às células parentais. Em uma segunda etapa, caracterizamos o efeito citotóxico de PMA sobre célulastransformadas por Ras, e vimos que esse efeito é mais acentuado para células transformadas por K-Ras, mas é nulo sobre células imortalizadas não tumorigênicas. Mostramos ) ainda que esse efeito passa pala ativação da via de PKC. A inibição da proliferação por PMA se deve, ao menos parcialmente, à indução de senescência nessas células. De forma semelhante ao que foi adotado para o estudo com FGF2, foram selecionados clones resistentes a PMA, derivados de Y1. Os clones obtidos se mostraram muito instáveis, pouco resistentes a PMA e dependentes de FGF2 para crescer. Todos os clones testados se mostram tumorigêncos, entretanto, apresentaram maior tempo de latência, estatisticamente diferente da célula parental, Y1. Assim, neste trabalho, mostramos que duas substâncias, com caráter mitogênico e potencialmente oncogênico, são capazes de inibir seletivamente a proliferação de células transformadas por Ras, uma vez que elas não têm efeito sobre células não transformadas. Desvendar os mecanismos que causam a citotoxidade dessas substâncias deve trazer informações relevantes com possibilidades de impacto em terapia de tumores dependentes dos oncogenes ras
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 17.09.2007
  • Acesso online ao documento

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    Exemplares físicos disponíveis nas Bibliotecas da USP
    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    CQ30100013106T 574.8761 M433m
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    • ABNT

      MATOS, Tatiana Guimarães de Freitas; ARMELIN, Hugo Aguirre. Mecanismos anti-proleferativos disparados por FGF2 e éster de forbol em células de camundongos transformadas por Ras. 2007.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2007. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-23112007-105248/ >.
    • APA

      Matos, T. G. de F., & Armelin, H. A. (2007). Mecanismos anti-proleferativos disparados por FGF2 e éster de forbol em células de camundongos transformadas por Ras. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-23112007-105248/
    • NLM

      Matos TG de F, Armelin HA. Mecanismos anti-proleferativos disparados por FGF2 e éster de forbol em células de camundongos transformadas por Ras [Internet]. 2007 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-23112007-105248/
    • Vancouver

      Matos TG de F, Armelin HA. Mecanismos anti-proleferativos disparados por FGF2 e éster de forbol em células de camundongos transformadas por Ras [Internet]. 2007 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-23112007-105248/