Menu



Exportar registro bibliográfico

Tese

Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína (2008)

  • Authors:
  • Autor USP: TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE GOULART - FCF
  • Unidade: FCF
  • Sigla do Departamento: FBF
  • Subjects: PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; DOENÇA DE CHAGAS (QUIMIOTERAPIA); ANTIPARASITÁRIOS (PLANEJAMENTO); MODELAGEM MOLECULAR
  • Language: Português
  • Abstract: A doença de Chagas, parasitose endêmica causada pelo Trypanosoma cruzi, se apresenta como grande causa de morbimortalidade, afetando cerca de 18 milhões de pessoas no continente americano e causando 21.000 mortes, a cada ano. Atualmente, estima-se que 100 milhões de pessoas estejam sob risco de contaminação nos 18 países da área endêmica da doença. A quimioterapia contra a tripanossomíase americana é constituída por apenas dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, que não apresentam ação adequada na fase crônica da doença. Por estas razões, é premente a necessidade de novas e mais eficazes alternativas terapêuticas. A cruzaína, mais abundante cisteíno-protease do parasita, é enzima essencial em todos os estágios de modificação celular do parasita e está, também, presente no processo de invasão e modificação do sistema imune do hospedeiro. Além disso, apresenta diferenças em relação a enzimas dessa categoria no hospedeiro. Trata-se, pois, de excelente alvo bioquímico para a pesquisa de novos agentes contra o T. cruzi. Face ao exposto e tendo-se em vista a especificidade da cruzaína, considera-se de grande interesse a compreensão do mecanismo de interação de compostos com essa enzima com o intuito de planejar derivados com atividade antichagásica potencial. O presente trabalho teve o objetivo de elucidar a afinidade de diferentes classes de compostos pela enzima, na busca racional de novos tripanomicidas. Assim, pró-fármacos peptidicos recíprocos, derivados deprimaquina(PQ) e de nitrofural(NF), anteriormente sintetizados, e pró-fármacos peptidicos duplos do hidroximetilnitrofural (NFOH) planejados, e cuja síntese foi estudada, foram submetidos a estudos de modelagem molecular e de docking. Os peptídios foram escolhidos com base na cisão específica pela cruzaína. Avaliou-se a interação com a enzima e elucidar o mecanismo de liberação dos fármacos e composto ativo a partir desses derivados. ) Os estudos indicaram que o melhor transportador a ser utilizado no planejamento de novos pro-farmacos e o dipeptidio LysArg, corroborando o que havia sido observado nos ensaios em cultura de celulas infectadas com o T. cruzi. Ante a possibilidade de um segundo mecanismo de acao pela interacao entre a Cys25 da cruzaina e o grupo semicarbazona, presente no NF e no NFOH, planejaram-se e sintetizaram-se analogos destes compostos, utilizando bioisosterismo classico entre enxofre e oxigenio. Estudos de modelagem molecular e docking indicaram a participacao tambem deste mecanismo de acao na atividade dos referidos derivados nitro-heterociclicos. Todos os bioisosteros apresentaram acao inibitoria na cruzaina -- I´CIND.50´ entre 2,71 'MU` e 22,83 'MU´ - evidenciando, tambem, este mecanismo de acao. Com o objetivo de se estudar a influencia do grupamento (tio)semicarbazona presente nos derivados bioisostericos sintetizados, realizaram-se estudos de QSAR 20 e 3D em serie de compostos descritos na literatura, obtendo-se modelos robustos ecom grau elevado de predicao, comprovando a acao na cruzaina. Tais grupos podem ser utilizados no planejamento de novos tripanomicidas. Complementando a busca racional de novos antichagasicos potenciais, efetuou-se triagem virtual de novos ligantes utilizando o planejamento racional com base na estrutura do receptor (SBDD) a partir de modelo farmacoforico especifico obtido para a cruzaina. Esse estudo proporcionou a sugestao de vinte moleculas a partir do banco de dados CHEMDIV, com possivel acao inibitoria da enzima. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que os estudos realizados com pro-farmacos e analogos por meio de processos racionais de planejamento forneceram dados importantes para a pesquisa de candidatos a novos farmacos antichagasicos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 19.11.2008
    • Acesso à fonte
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      TROSSINI, Gustavo Henrique Goulart. Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2008. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-17102014-152528/. Acesso em: 16 abr. 2024.

    • APA

      Trossini, G. H. G. (2008). Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-17102014-152528/

    • NLM

      Trossini GHG. Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína [Internet]. 2008 ;[citado 2024 abr. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-17102014-152528/

    • Vancouver

      Trossini GHG. Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína [Internet]. 2008 ;[citado 2024 abr. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-17102014-152528/

    Últimas obras dos mesmos autores vinculados com a USP cadastradas na BDPI:

Digital Library of Intellectual Production of Universidade de São Paulo     2012 - 2024