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Análise dos efeitos antiangiogênicos e antiproliferativos da halofuginona na leucemia promielocítica aguda (2010)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: ASSIS, PATRICIA APARECIDA DE - FMRP
  • USP Schools: FMRP
  • Subjects: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (ANÁLISE;EFEITOS); LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA; ANTINEOPLÁSICOS (ANÁLISE;EFEITOS)
  • Keywords: Angiogênese; Halofuginona; Leucemia Promielocítica Aguda; VEGF; Acute Promyelocytic Leukemia; Angiogenesis; Halofuginone
  • Language: Português
  • Abstract: Angiogenese e o termo utilizado para descrever o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. Vários estudos demonstraram a densidade microvascular (DMV) como um fator prognostico nas leucemias, em particular, leucemia promielocítica aguda (LPA). Este subtipo de leucemia corresponde a cerca de 20 a 25% das leucemias mielóides agudas nos países latino-americanos e apresenta características clinicas, morfológicas e biológicas peculiares. A halofuginona (HF), originalmente descrita como um agente antifúngico apresenta capacidade de inibir o crescimento tumoral e formação de vasos em modelos animais de tumores sólidos. Estudos realizados por nosso grupo demonstraram que a HF inibiu a secreção do VEGF e a proliferação de linhagens celulares de LPA. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo determinar o potencial antiproliferativo e antiangiogênico da HF em um modelo experimental in vivo da LPA e avaliar o s mecanismo s subjacentes a sua ação. Primeiramente, a analise do ciclo celular em células NB4 tratadas com HF apresentou significativa diminuição da proliferação celular (2,093 ± 0,304 vs. 41,21 ± 3,25), juntamente com um aumento significativo da apoptose (12,53 ± 1,53 vs. 21,95 ± 0,79; p=0,0007). Por meio da técnica de Real Time Array foi possível identificar dois grupos de genes associados a apoptose celular diferencialmente expressos em células tratadas com HF: TNF, TNFRSF9, TNFTSF10B, CD40, FAS, CASP10, CASP8 e CASP3, sugerindo que a HF induz a via extrínseca de apoptose. A analise in vivo da HF foi realizada em camundongos NOD/SCID previamente irradiados e transplantados com células leucêmicas PML-RAR‘alfa’ murinas. Camundongos tratados com HF, por 21 dias apos o transplante não apresentaram remissão molecular, determinada pela amplificação do gene PML-RARA por PCR, porem foi observada menor infiltração leucêmica em relação aos camundongos não tratados (Leucócitos:4,2 ± 3,89 vs. 20,6 ± 21,9; p<0.0001); Hemoglobina: 12,0 ± 1,40 vs. 9,6 ± 1,67; p<0.0001 e Plaquetas: 932,0 ~ 122,5 vs. 552,0 ~ 83,2; p<0.001 respectivamente) e um menor peso relativo do baço (0,006 vs. 0,012, p=0,0415). Ademais, a contagem diferencial e imunofenotipagem da medula óssea evidenciaram menor porcentagem de células mielóides imaturas (16,88 ± 6,27 vs. 44,06 ± 27,06). A HF também foi capaz de inibir a fosforilação de SMAD2 e conseqüentemente bloquear a via do TGF-‘beta’ em células NB4. No entanto, animais leucêmicos apresentaram menor nível sérico de TGF-‘beta’ em relação aos saudáveis e tratados (475,58 vs. 1.378,45/1.146,82 pg/mL; p<0,0001), sugerindo que o blasto leucêmico produz esta citocina e a diminuição de células leucêmicas resultou em diminui,cao dos niveis sericos de TGF-‘beta’. A HF nao aumentou a sobrevida dos animais leucêmicos e a elevação das enzimas hepáticas sugeriu que o tratamento foi hepatotoxico. Por fim, com relação a angiogenese, a analise da expressão gênica mostrou que o tratamento com HF inibiu a expressão de VEGF e EGF e o estudo por imunohistoquímica de seções da medula óssea evidenciou menor expressão VEGF (30 vs. 80%, p=0,0227), porem não houve diminuic,ao da DMV. O conjunto desses resultados mostrou que a angiogenese e um importante alvo terapêutico na LPA, e que apesar da toxicidade, a HF apresenta potencial antileucêmico, tanto por conta de seus efeitos antiproliferativos e proapoptóticos, quanto por sua capacidade de inibir a produção de fatores proangiogênicos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 03.08.2010
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    FMRP11200055536Assis, Patricia Aparecida de
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    • ABNT

      ASSIS, Patricia Aparecida de; REGO, Eduardo Magalhães. Análise dos efeitos antiangiogênicos e antiproliferativos da halofuginona na leucemia promielocítica aguda. 2010.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-13082010-111901/ >.
    • APA

      Assis, P. A. de, & Rego, E. M. (2010). Análise dos efeitos antiangiogênicos e antiproliferativos da halofuginona na leucemia promielocítica aguda. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-13082010-111901/
    • NLM

      Assis PA de, Rego EM. Análise dos efeitos antiangiogênicos e antiproliferativos da halofuginona na leucemia promielocítica aguda [Internet]. 2010 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-13082010-111901/
    • Vancouver

      Assis PA de, Rego EM. Análise dos efeitos antiangiogênicos e antiproliferativos da halofuginona na leucemia promielocítica aguda [Internet]. 2010 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-13082010-111901/