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Inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e neuroproteção mediada pela cascata de sinalização da Akt na fase aguda do modelo de Pilocarpina (2010)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: BALISTA, PRISCILA ALVES - FMRP
  • USP Schools: FMRP
  • Subjects: EPILEPSIA DO LOBO TEMPORAL; NEUROFARMACOLOGIA (ANTAGONISTAS E INIBIDORES)
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução: A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais frequente de epilepsia em adultos. Um modelo experimental de ELT consiste na indução de status epilepticus (SE) em animais por administração de Pilocarpina. Este modelo induz mudanças patofisiológicas e comportamentais em ratos muito semelhantes às observadas em seres humanos com ELT. Apesar da literatura apresentar dados relacionados às respostas celulares, pouco se conhece a respeito do envolvimento de cascatas de sinalização com insultos epileptogênicos no sistema nervoso. A enzima fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) está envolvida na ativação da cascata de sinalização intracelular da Akt. A Akt é uma proteína cinase especifíca de serina/treonina cuja forma ativa proporciona um controle no crescimento e proliferação celular, bem como induz um sinal de sobrevivência para a proteção de células contra a apoptose. Alguns estudos mostram que a ativação da PI3K é inibida por potentes drogas, tais como a LY294002 e a Wortmanina. A PI3K ativa a Akt e a cascata de sinais extra e intracelulares neuroprotetores pós-insultos. O estudo da ação de inibidores da PI3K em modelos de epilepsia pode fornecer dados sobre o envolvimento da Akt em sinais neuroprotetores. Objetivos: Avaliar o efeito do SE por injeção intra-hipocampal de Pilocarpina na ativação da Akt, bem como os efeitos do bloqueio desta cascata sobre as alterações patológicas observadas no hipocampo de ratos na fase aguda pós-SE. Metodologia: Ratos da cepa Wistar machos (250-300 g) foram divididos em grupos de tratamento, sendo tratados com injeções ipsilaterais na região posterior do hipocampo, com uma hora de intervalo entre drogas, das drogas: Salina e Pilocarpina (grupo Sal+Pilo), LY294002 e Pilocarpina (LY+Pilo) e Wortmanina e Pilocarpina (Wort+Pilo). No grupo considerado como controle foram injetadas as seguintes drogas: Salina e Salina (grupo Sal+Sal) ou Dimetilsulfóxido e Salina(grupo DMSO+Sal). O tempo de SE induzido por Pilocarpina foi fixado em 2 horas. Grupos de animais foram sacrificados nos instantes de 1 dia e 7 dias após o SE e seus encéfalos foram processados objetivando a imuno-histoquímica para NeuN, GFAP e Akt (pan). Resultados: A densidade neuronial na região do hilo do hipocampo foi menor no grupo Sal+Pilo, seguido dos grupos LY+Pilo e Wort+Pilo, avaliando-se os vários níveis de formação hipocampal e região posterior. Para a análise da astrogliose, na camada granular, o grupo LY+Pilo apresentou maior número de astrócitos positivos; na região do hilo hipocampal, os grupos LY+Pilo e Wort+Pilo apresentaram baixa expressão para a proteína Akt, comparados aos grupos Controles; assim como o grupo Wort+Pilo, em CA2, apresentou baixa expressão da proteína Akt somente na região posterior. Os animais Sal+Pilo sobrevida-7dias pós-SE revelaram maior expressão da Akt quando comparados com o grupo Sal+Pilo sobrevida-1dia pós-SE. Quanto à análise comportamental, o grupo Wort+Pilo apresentou maior latência para o início do SE que o grupo Sal+Pilo, não sendo observado diferença de severidade, uma vez atingido o SE. Conclusões: Na hipótese de trabalho, o uso de inibidores da fosforilação de Akt resultaria em maior morte neuronial, astrogliose e expressão inalterada da Akt. Ao contrário do esperado, os grupos que receberam injeções intra-hipocampais de inibidores de Akt, antes da indução de SE, exibiram menor perda neuronial, menor astrogliose e menor expressão da Akt para os vários níveis de formação hipocampal e no hipocampo posterior. Porém, o grupo Sal+Pilo sobrevida-7 dias pós-SE exibiu maior expressão para Akt quando comparado com o grupo Sal+Pilo de sobrevida-1 dia pós-SE. Além disso, o pré-tratamento com Wortmanina demonstrou um maior tempo de latência para o início do SE, o que nos sugere uma maior neuroproteção do que LY294002
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 16.12.2010
  • Acesso online ao documento

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    Exemplares físicos disponíveis nas Bibliotecas da USP
    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    FMRP11200056794Balista, Priscila Alves
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    • ABNT

      BALISTA, Priscila Alves; LEITE, João Pereira. Inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e neuroproteção mediada pela cascata de sinalização da Akt na fase aguda do modelo de Pilocarpina. 2010.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17140/tde-17022011-144706/ >.
    • APA

      Balista, P. A., & Leite, J. P. (2010). Inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e neuroproteção mediada pela cascata de sinalização da Akt na fase aguda do modelo de Pilocarpina. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17140/tde-17022011-144706/
    • NLM

      Balista PA, Leite JP. Inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e neuroproteção mediada pela cascata de sinalização da Akt na fase aguda do modelo de Pilocarpina [Internet]. 2010 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17140/tde-17022011-144706/
    • Vancouver

      Balista PA, Leite JP. Inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e neuroproteção mediada pela cascata de sinalização da Akt na fase aguda do modelo de Pilocarpina [Internet]. 2010 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17140/tde-17022011-144706/