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Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) desenvolvimento da Artrite e Leishmaniose Experimental (2011)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: LEMOS, HENRIQUE DE PAULA - FMRP
  • USP Schools: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Subjects: ARTRITE REUMATOIDE; LEISHMANIOSE CUTÂNEA; IMUNOLOGIA; FARMACOLOGIA
  • Language: Português
  • Abstract: O IFN-‘gama’ possui um importante papel no controle de diversas doenças autoimunes e infecciosas, incluindo artrite reumatóide (AR) e leishmaniose cutânea (LC). O IFN-‘gama’ é um potente indutor de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), uma enzima inicialmente reconhecida pela sua atividade antimicrobiana (principalmente pela depleção de triptofano). Porém, a IDO regula a imunidade do hospedeiro e pode inclusive promover a evasão microbiana da resposta imune, estabelecendo comensalismo ou levando à cronicidade da infecção. No contexto de artrite, tem sido atribuido à IDO um papel imunoatenuador, apesar de haver demonstrações contrárias a efeito. Na primeira parte deste trabalho objetivamos avaliar os mecanismos imunoregulatórios da IDO durante o curso da AR, utilizando para tal o modelo murino de AR, a artrite induzida por antígeno (albumina sérica bovina metilada, mBSA) (AIA). Verificamos a exacerbação do edema articular, da migração de neutrófilos para a articulação, da proliferação de linfócitos e da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-17 e TNF-‘alfa’) por células dos DLNs de animais imunizados e desafiados com mBSA tratados com o inibidor especifico da IDO, 1metil-D-Triptofano (D-1MT), ou de animais deficientes para o IFN’gama’R (IFN‘gama’R KO) quando comparados com animais não tratados da linhagem selvagem. Observamos também um aumento da produção de IFN-‘gama’ frente ao mBSA por células de DLNs de animais imunizados tratados com D-1 MT, evidenciando a incapacidade do IFN-‘gama’ em conter a inflamação observada na AIA quando a IDO esta bloqueada. Adicionalmente, células dos DLNs e do baço foram incapazes de expressar a IDO na ausência de sinalização pelo IFN-‘gama’. Em conjunto, esses dados sugerem que o IFN-‘gama’reprima o desenvolvimento da AIA pela indução da atividade da IDO. Ademais, a IDO possivelmente reprime o desenvolvimento da AIAvia ativação de general contrai non-depressing 2 protein kinase (GCN2) e CCAAT/enhancer-binding protein beta homologous protein (CHOP), moléculas que quando ativadas pela depleção do triptofano podem levar a apoptose e/ou inibir a proliferação de células T efetoras. E isto devido ao edema articular e a migração de neutrófilos para a cavidade articular também apresentarem-se aumentados em animais deficientes para GCN2/CHOP. Tendo esses dados mostrando que o bloqueio da IDO na AIA leva ao aumento de IFN-‘gama’ e IL-17, citocinas reconhecidamente importantes para o controle de doenças infecciosas, visamos avaliar a se o bloqueio da IDO ser eficiente para o resolução da LC. Para tal, utilizamos o modelo experimental de LC induzido pela injecção de L. major na pata de camundongos C57BI/ó. A infecção cutânea por Leishmania major estimulou a expressão de IDO nos DLNs da infecção (iDLN), atenuando as funções estimulatórias de células dendriticas sobre a proliferação de células T. O bloqueio da atividade da IDO na LC reduziu a inflamação local e a carga parasitária enquanto aumentou a produção de IL-6 e IL-17 e diminuiu a de IL-10 por células dos iDLN. Esses resultados sugarem que o bloqueio da IDO reduza a inflamação local promovida pela infecção por L. major através da promoção de uma resposta imune mais efetiva contra o parasita, cuja rápida eliminação leva a uma resolução mais eficiente da doença. Em resumo, a IDO regula o desenvolvimento tanto da AR quanto da LC experimentais. Na AR a IDO restringe a inflamação, contendo a progressão da doença. Por outro lado, na LC a IDO limita a montagem de uma resposta imune efetiva, favorecendo a persistência e patogênese do parasita. Dessa forma, tais resultados são compatíveis com a sugestão de que drogas indutoras da IDO poderiam ser utilizadas com sucesso para o tratamento da AR, enquanto inibidores da IDO poderiam ser benéficas parao tratamento de infecções por leishmania já estabelecidas
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 03.03.2011

  • Exemplares físicos disponíveis nas Bibliotecas da USP
    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    FMRP11200056993Lemos, Henrique de Paula
    How to cite
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    • ABNT

      LEMOS, Henrique de Paula; CUNHA, Fernando de Queiroz. Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) desenvolvimento da Artrite e Leishmaniose Experimental. 2011.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2011.
    • APA

      Lemos, H. de P., & Cunha, F. de Q. (2011). Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) desenvolvimento da Artrite e Leishmaniose Experimental. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Lemos H de P, Cunha F de Q. Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) desenvolvimento da Artrite e Leishmaniose Experimental. 2011 ;
    • Vancouver

      Lemos H de P, Cunha F de Q. Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) desenvolvimento da Artrite e Leishmaniose Experimental. 2011 ;