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Determinantes genéticos na síndrome de Noonan e nas síndromes Noonan-like: investigação clínica e molecular (2011)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: BRASIL, AMANDA SALEM - FM
  • USP Schools: FM
  • Sigla do Departamento: MPE
  • Subjects: ANOMALIA CRANIOFACIAL; CARDIOPATIAS CONGÊNITAS; BIOLOGIA MOLECULAR; MUTAÇÃO; GENÓTIPOS; FENÓTIPOS
  • Keywords: Análise mutacional de DNA; Genótipo; Genotype; Molecular biology; Mutation; Mutational DNA analysis; Noonan syndrome/diagnostics; Noonan syndrome/fisiopathology; Noonan syndrome/genetics; Phenotype; Síndrome de Noonan/diagnóstico; Síndrome de Noonan/fisiopatologia; Síndrome de Noonan/genética
  • Language: Português
  • Abstract: A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica, relativamente frequente na população e que apresenta heterogeneidade genética. Caracteriza-se por dismorfismos faciais, baixa estatura, pescoço curto/alado, alterações cardíacas, deformidades esternais e criptorquia. A SN apresenta sobreposição dos achados clínicos com outras síndromes mais raras, denominadas síndromes Noonan-like (SNL): síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), síndrome de Costello (SC), neurofibromatose-síndrome de Noonan (NFSN), síndrome de Noonan com manchas lentiginosas/síndrome de LEOPARD (SL), síndrome de Noonan-like com perda de cabelos anágenos (SNL-PCA) e síndrome de Noonan-like com leucemia mielomonocítica juvenil (SNL-LMMJ). As SN e SNL decorrem de mutações em genes pertencentes à via de sinalização RAS/MAPK alguns dos quais são protooncogenes, o que tem despertado o interesse na caracterização do risco de desenvolvimento de neoplasias nessas síndromes. Os objetivos deste estudo visam o sequencimento conjunto dos genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, BRAF e HRAS em pacientes com diagnóstico clínico das SN e SNL a fim de: determinar a frequência de mutação; estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo; estabelecer um fluxograma para o estudo molecular a partir dos hotspots; e avaliar se a variabilidade fenotípica apresentada nos pacientes com SN pode ser explicada pela presença de mutações em mais de um gene da via RAS/MAPK. Foram avaliados 194 probandos - 152 com SN e 42 com SNL (19 CFC,15 NFNS, 4 CS e 4 LS). Mutações foram identificadas em 99 pacientes 80 com SN (53%); 19 com SNL. Apenas um paciente com SN apresentou mutação em dois genes da via RAS/MAPK (PTPN11 e SOS1). O estudo molecular na SN mostrou, assim como na literatura, um maior envolvimento do gene PTPN11 (34%), seguido dos genes SOS1 (12%) e RAF1 (7%). A comparação dos achados clínicos, levando em consideração as alterações gênicas, tambémconfirma as correlações já descritas na literatura; entre elas observamos que pacientes com SN e mutação no gene: PTPN11, apresentaram maior frequência de estenose pulmonar valvar (EPV) e baixa estatura; SOS1, apresentaram maior frequência de EPV; RAF1, apresentaram maior frequência de miocardiopatia hipertrófica, e menor frequência de EPV e déficit intelectual; SHOC2, apresentaram anormalidades de cabelo. Na nossa casuística também foram observados alguns achados raros: craniosinostose, tumor expansivo em fossa posterior e a primeira descrição de um tumor sólido (schwanomatose) em um paciente com mutação no gene KRAS. A partir deste estudo foi possível estabelecer um fluxograma para investigação molecular devido à correlação genótipo-fenótipo, que embora não seja totalmente precisa, explica parte da grande variabilidade clínica observada em especial quanto ao tipo de cardiopatia. A presença de mutações em diferentes genes da via RAS/MAPK não é frequente, além de não agravar o fenótipo e não explicar a variabilidade fenotípica observada. Embora um grande avanço no conhecimento sobre SN e SNL tenha sido alcançado, vários aspectos precisam ser melhor elucidados, como: caracterização precisa da propensão ao desenvolvimento de neoplasias, estudos que permitam avaliar as consequências biológicas das mutações, identificação de outros genes responsáveis, assim como outros fatores genéticos e/ou ambientais que possam explicar a variabilidade clínica inter e intrafamilial
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 16.12.2011
  • Acesso online ao documento

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    • ABNT

      BRASIL, Amanda Salem; BERTOLA, Débora Romeo. Determinantes genéticos na síndrome de Noonan e nas síndromes Noonan-like: investigação clínica e molecular. 2011.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-07022012-094428/ >.
    • APA

      Brasil, A. S., & Bertola, D. R. (2011). Determinantes genéticos na síndrome de Noonan e nas síndromes Noonan-like: investigação clínica e molecular. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-07022012-094428/
    • NLM

      Brasil AS, Bertola DR. Determinantes genéticos na síndrome de Noonan e nas síndromes Noonan-like: investigação clínica e molecular [Internet]. 2011 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-07022012-094428/
    • Vancouver

      Brasil AS, Bertola DR. Determinantes genéticos na síndrome de Noonan e nas síndromes Noonan-like: investigação clínica e molecular [Internet]. 2011 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-07022012-094428/

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