Síntese de derivados da L-cistina e L-cisteína para aplicação em estudos de inibição do proteassomo 20S (2011)
- Authors:
- Autor USP: PAULA, PRISCILA MILANI DE - IQ
- Unidade: IQ
- Sigla do Departamento: QFL
- Subjects: SÍNTESE ORGÂNICA; ENZIMAS PROTEOLÍTICAS
- Language: Português
- Abstract: Neste trabalho foi realizada a síntese de amidas, bem como de ácidos e ésteres borônicos, derivados dos aminoácidos L-cistina e L-cisteína, através de rota sintética simples, curta e de baixo custo, com o intuito de busca e a identificação de novo(s) inibidor(es) do proteassomo 20S. Esta classe de compostos possui estrutura que permite a inserção de diversos grupos funcionais, o que confere versatilidade e a construção de biblioteca de compostos que contém partes hidrofílicas e hidrofóbicas importantes para posterior avaliação inibitória. Para tanto, empregou-se rota sintética química convencional e rota biocatalisada para a formação da ligação amida. Os compostos derivados de L-cisteína foram obtidos via síntese clássica de peptídeos a qual forneceu os compostos desejados em rendimentos de até 85%. Por outro lado, tentativas de obtenção das amidas via biocatálise não se mostraram efetivas. Já amidas derivadas de L-cistina foram obtidas em rendimentos de até 79%, via síntese tradicional e até 100% de conversão através de rota biocatalítica. A inserção do átomo de boro nas estruturas se deu utilizando-se metodologias sintéticas já bem estabelecidas na literatura. Os ésteres borônicos derivados de L-cisteína foram obtidos em bons rendimentos (até 78%), enquanto que não foi possível obter-se compostos de boro derivados de L-cistina. Por sua vez, os compostos contendo ácido borônico na estrutura foram sintetizados via reação de hidrólise dos respectivos ésteres borônicos, emrendimentos moderados (até 34%). Após a obtenção dos compostos contendo grupamentos organoboro realizou-se avaliação inibitória dos mesmos frente ao proteassomo 20S. Valores de 'ICIND.50´ iguais a 52 µM foram obtidos para composto derivado de L-cisteína contendo grupamento éster borônico, que se mostraram inibidores moderados e reversíveis. Ácidos borônicos se mostraram sem capacidade de inibir o proteassomo 20S. Adicionalmente, realizaram-se estudos de modelagem molecular com a finalidade de elucidar os resultados obtidos experimentalmente. Inicialmente realizaram-se cálculos de modelagem molecular através da realização de docking de alguns compostos e após geração de modelo farmacofórico. De maneira geral observou-se que os inibidores derivados da L-cisteína não ocupam a mesma cavidade que o fármaco bortezomibe, o que pode explicar a diferença na atividade dos compostos frente à inibição do proteassomo 20S. Também se observou que, tendo-se a interação dos inibidores com a enzima, a vizinhança do átomo de boro tem grande influência na capacidade inibitória, uma vez que estes grupamentos determinam qual a região da cavidade do proteassomo 20S será ocupada pelo inibidor
- Imprenta:
- Data da defesa: 21.10.2011
-
ABNT
PAULA, Priscila Milani de. Síntese de derivados da L-cistina e L-cisteína para aplicação em estudos de inibição do proteassomo 20S. 2011. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-31052012-090748/. Acesso em: 24 abr. 2024. -
APA
Paula, P. M. de. (2011). Síntese de derivados da L-cistina e L-cisteína para aplicação em estudos de inibição do proteassomo 20S (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-31052012-090748/ -
NLM
Paula PM de. Síntese de derivados da L-cistina e L-cisteína para aplicação em estudos de inibição do proteassomo 20S [Internet]. 2011 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-31052012-090748/ -
Vancouver
Paula PM de. Síntese de derivados da L-cistina e L-cisteína para aplicação em estudos de inibição do proteassomo 20S [Internet]. 2011 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-31052012-090748/
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
