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Atividade antitumoral da azidotimidina em células de mieloma múltiplo humano: estudos in vitro e in vivo (2011)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: Pereira, Juliana - FM
  • USP Schools: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: ZIDOVUDINA; MIELOMA MÚLTIPLO; LINHAGEM CELULAR; CAMUNDONGOS; PROLIFERAÇÃO CELULAR; FARMACOTERAPIA
  • Language: Português
  • Abstract: A azidotimidina (AZT) é um antiretroviral análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa e de reconhecido efeito na proliferação celular, apoptose, angiogênese e na via de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-B). O mieloma múltiplo é uma neoplasia maligna incurável caracterizada pela proliferação monoclonal de plasmócitos malignos na medula óssea. Uma das etapas envolvidas na transformação maligna dos plasmócitos é a ativação de NF-B e sua inativação tem sido alvo de vários fármacos desenvolvidos para o tratamento desta doença. Desta forma postulamos a hipótese de que a zidovudina poderia também apresentar atividade citotóxica nas células malignas de mieloma múltiplo. O objetivo do estudo foi avaliar a atividade citotóxica do AZT in vitro em células de linhagem humana de mieloma múltiplo sensível (8226/S) e resistentes à doxorubicina (8226/Dx5), comparando com outras linhagens celulares e in vivo, em enxerto tumoral de mieloma múltiplo humano de camundongos imunossuprimidos. E, subsequentemente, identificar os mecanismos de ação do AZT nas células de 8226/S. Foram utilizadas células de linhagem humana de mieloma múltiplo RPMI 8226/S e 8226/DX5, de leucemia linfoblástica T símile (Jurkat), de leucemia de células T (1301), de sarcoma uterino (MES-S) e HUVEC que foram tratadas com concentrações crescentes (32.2, 62.5, 125, 250 e 500µM) de AZT por 24, 48 e 72 horas. O efeito citotóxico do AZT in vitro nas diferentes linhagens foi avaliado por MTT. Alterações no ciclo celular e das proteínas Bcl-2 e p53 promovidas pelo AZT na linhagem 8226/S in vitro e foram pesquisadas por citometria de fluxo. Em seguida a citotoxicidade e a modulação da expressão gênica do AZT foi pesquisada in vivo em mieloma múltiplo enxertado em camundongos nude. Foram pesquisados 35 genes por reação em cadeia da polimerase nas células tumorais dos camundongos tratados e não tratados com AZT.A análise estatística foi realizada utilizando o programa GraphPad Prisma version 5.0. A zidovudina apresentou atividade antitumoral in vitro nas linhagens de células 8226/S e 8226/Dx5 de forma dose e tempo dependente (p = 0.02). Após 72 h de tratamento com AZT à concentração de 125µM, a viabilidade celular foi reduzida em 50%. Concomitantemente observou-se aparecimento de projeções citoplasmáticas, condensação e fragmentação nuclear sugestivas de apoptose. Houve redução significativa da proteína Bcl-2 (p<0,001) e p53 (p=0,0139), analisadas por citometria de fluxo nas células tratadas com AZT em relação ao grupo controle. Observou-se parada do ciclo celular em fase S após 72 horas de tratamento com AZT na concentração de 62.5µM. Os camundongos nude tratados com AZT apresentaram menor volume tumoral do que os camundongos não tratados (p = 0.0003). O AZT modulou negativamente a expressão de genes estimuladores da proliferação celular (AKT1, MYC, STAT1, MAPK8, MAPK9, CCL-3, Bcl-3, Ciclina D2), angiogênese (VEGF, IL8), de adesão celular (FN1 e ICAM1) e NF-B. Em oposição induziu a expressão do gene supressor tumoral (FOXP1), de genes pró-apoptóticos (BID, Bcl-10, caspase-8). Neste estudo demonstramos efeito citotóxico da azidotimidina em células de mieloma múltiplo humano in vitro e in vivo. Este efeito envolveu bloqueio do ciclo celular em fase S, inibição da expressão de genes ativadores da proliferação celular, pró-angiogênicos e da família NF-B e, ativação da apoptose pela via da caspase-8. Estes resultados experimentais podem fornecer base racional para futuras avaliações do uso isolado ou combinado de AZT em pacientes com mieloma múltiplo
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 07.06.2011

  • How to cite
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    • ABNT

      PEREIRA, Juliana. Atividade antitumoral da azidotimidina em células de mieloma múltiplo humano: estudos in vitro e in vivo. 2011.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011.
    • APA

      Pereira, J. (2011). Atividade antitumoral da azidotimidina em células de mieloma múltiplo humano: estudos in vitro e in vivo. Universidade de São Paulo, São Paulo.
    • NLM

      Pereira J. Atividade antitumoral da azidotimidina em células de mieloma múltiplo humano: estudos in vitro e in vivo. 2011 ;
    • Vancouver

      Pereira J. Atividade antitumoral da azidotimidina em células de mieloma múltiplo humano: estudos in vitro e in vivo. 2011 ;