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Planejamento, síntese, determinação da atividade biológica e estudos de QSAR-2D de derivados 1,3,4-oxadiazolínicos frente ao Trypanosoma cruzi (2011)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: OLIVEIRA, ALEX ALFREDO DE - FCF
  • USP Schools: FCF
  • Sigla do Departamento: FBT
  • Subjects: QUÍMICA MÉDICA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS (SÍNTESE); RELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA; QUIMIOTERÁPICOS; QUÍMICA FARMACÊUTICA
  • Language: Português
  • Abstract: Doenças como malária, esquistossomose, filaríase linfática, dengue, leishmaniose e mal de Chagas são endêmicas em países tropicais. Referente ao período entre 1975 e 2004, apenas 1% dos 1.556 novos fármacos registrados foi destinado ao tratamento destas doenças. Somente a doença de Chagas possui aproximadamente 18 milhões de casos em todo mundo. Até o momento, a quimioterapia para o tratamento dessa antropozoonose constitui-se basicamente de dois fármacos, o nifurtimox, proscrito no Brasil, e o benznidazol. Estes fármacos, além de apresentarem vários efeitos colaterais, são pouco eficazes, o que dificulta a adesão dos pacientes ao tratamento. Diante da necessidade imediata de novos fármacos para o combate de tripanossomíase americana, estratégias de modificação molecular têm se mostrado como ferramenta promissora para obtenção de novos fármacos, geralmente inspirados na estrutura molecular de fármacos já conhecidos. A estratégia de modificação molecular permite aumentar as chances de sucesso no processo de descoberta de novos fármacos, reduzindo tempo e custo da pesquisa. Este trabalho teve como objetivo o planejamento, a síntese e a avaliação da atividade anti-T. cruzi e a identificação das propriedades físico-químicas que são responsáveis por modular a atividade anti-T. cruzi da série dos 2-[5-nitrotiofeno- 2-il]-3-acetil-5-[4-fenil-substituído]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolinas, compostos com estrutura análoga à nifuroxazida, fármaco antimicrobiano que também apresenta atividade antiparasitária. O planejamento da série de compostos estudados foi realizado com base no diagrama de Craig. A obtenção dos derivados 1,3,4-oxadiazolínicos foi realizada em quatro etapas sintéticas: esterificação, amonólise, obtenção da base de Schiff e ciclização oxidativa. As estruturas planejadas foram confirmadas por RMN ´ANTIPOT.1H´ e RMN ´ANTIPOT.13C´, enquanto a purezafoi avaliada pela faixa de fusão e de análise elementar de CHN. A atividade antiparasitária dos compostos foi determinada frente à cepa Y da forma epimastigota do T. cruzi e a concentração de parasitas foi quantificada através da absorbância em espectrofotômetro UV/Vis (λ = 580 nm). Os quinze compostos da série foram avaliados em 6 diferentes concentrações (3,75; 5; 7,5 ; 10; 15; 20 µM), sendo que somente o etoxi-derivado não foi mais ativo que o fármaco padrão, o benznidazol. Entre os compostos analisados identificaram-se o mais e o menos ativo da série, respectivamente: o 2-[5-nitro-tiofeno-2-il]-3-acetil-5-[4 fenil-acetoxi]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolinas (I´CIND.50´=7,91 µM) e o 2-[5-nitrotiofeno-2-il]-3-acetil-5-[4 fenil-etoxi]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolinas (I´CIND.50´=26,60 µM). Através de estudos de QSAR-2D, a atividade anti-T. cruzi foi correlacionada com descritores físico-químicos, como a hidrofobicidade, os efeitos eletrônicos e o volume molecular. Com a aplicação de modelos matemáticos, ficou evidenciado que a atividade anti-T. cruzi desta série de compostos sofre notável influência da hidrofobicidade e dos efeitos eletrônico de ressonância, o que permite a continuidade deste trabalho através da variação planejada destas propriedades, visando identificar o análogo mais potente da série de compostos estudados
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 23.09.2011
  • Acesso online ao documento

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    • ABNT

      OLIVEIRA, Alex Alfredo de; TAVARES, Leoberto Costa. Planejamento, síntese, determinação da atividade biológica e estudos de QSAR-2D de derivados 1,3,4-oxadiazolínicos frente ao Trypanosoma cruzi. 2011.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-22122011-084355/ >.
    • APA

      Oliveira, A. A. de, & Tavares, L. C. (2011). Planejamento, síntese, determinação da atividade biológica e estudos de QSAR-2D de derivados 1,3,4-oxadiazolínicos frente ao Trypanosoma cruzi. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-22122011-084355/
    • NLM

      Oliveira AA de, Tavares LC. Planejamento, síntese, determinação da atividade biológica e estudos de QSAR-2D de derivados 1,3,4-oxadiazolínicos frente ao Trypanosoma cruzi [Internet]. 2011 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-22122011-084355/
    • Vancouver

      Oliveira AA de, Tavares LC. Planejamento, síntese, determinação da atividade biológica e estudos de QSAR-2D de derivados 1,3,4-oxadiazolínicos frente ao Trypanosoma cruzi [Internet]. 2011 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-22122011-084355/


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