Participação da metilação do DNA no efeito de drogas antidepressivas (2014)
- Authors:
- Autor USP: SALES, AMANDA JULIANA - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RFA
- Subjects: DNA (ALTERAÇÃO); ANTIDEPRESSIVOS; ESTRESSE
- Language: Português
- Abstract: Recentemente, tem sido atribuído um papel importante para os mecanismos epigenéticos, tal como a metilação do DNA, na neurobiologia da depressão. Enquanto o estresse aumenta a metilação do DNA e reduz a expressão de genes envolvidos na plasticidade neuronal, o tratamento com inibidores de DNA metiltransferases (DNMTs) aumenta sua expressão e induz efeito tipo-antidepressivo em modelos pré-clínicos. Considerando que fármacos antidepressivos convencionais poderiam interferir com mecanismos epigenéticos, este trabalho testou a hipótese de que o estresse seria capaz de induzir alteração nos níveis globais de metilação do DNA em estruturas límbicas e que tais alterações seriam atenuadas pelo tratamento com antidepressivos. Adicionalmente, avaliamos o efeito de inibidores de DNMTs (DNMTi), isoladamente ou em associação com antidepressivos, sobre o comportamento de animais submetidos a modelo preditivo de efeito antidepressivo. Para tanto, camundongos receberam injeção sistêmica aguda de DNMTi, 5-aza-2'-deoxicitidina (5-AzaD, 0,1 e 0,2 mg/Kg) ou [2-(1,3 -dioxi- 1,3 -diidro-2H-isoindol-2-il)-3 -(1 H-indol-3 -il)ácido propanóico] (RG108, 0,1; 0,2 e 0,4 mg/Kg), desipramina (DES, 2,5; 5 e 10 mg/Kg), fluoxetina (FLX, 10 e 20 mg/Kg) ou veículo e foram submetidos ao teste do nado forçado (FST) ou ao teste do campo aberto (OFT). Grupos adicionais receberam a combinação de doses subefetivas de 5-AzaD ou RG108 com doses subefetivas de DES ou FLX. Administração de doses subefetivas de RG108 (0,1 mg/Kg) ou 5-AzaD (0,1 mg/Kg) em associação com doses subefetivas de DES (2,5 mg/Kg) ou FLX (10 mg/Kg) induziu efeito tipo-antidepressivo. Ainda, RG108 (0.2 mg/Kg), 5-AzaD (0,2 mg/Kg), DES (5 e 10 mg/Kg) e FLX (20 e 30 mg/Kg) induziram efeitos similares, associados a atenuações dos níveis de metilação do DNA no hipocampo (HPC) e no córtex préfrontal (PFC). Um grupo independente de animais foisubmetido ao modelo do desamparo aprendido (LH) com objetivo de avaliar o nível de metilação global do DNA e a expressão de DNMTs em estruturas límbicas de animais tratados aguda ou cronicarnente com antidepressivo. Para tanto, ratos foram submetidos a choques inescapáveis (CI) ou habituação na caixa (Hab) e receberam injeção sistêmica de imipramina (15mg/Kg) ou veículo por um ou sete dias, sendo submetidos ao teste do desamparo aprendido no último dia. O estresse induziu aumento no número de falhas e redução no número de fugas, aumento na expressão de DNMTs (3a e 3b) e nos níveis globais de metilação do DNA no hipocampo dorsal e no córtex pré-frontal, enquanto que o tratamento repetido, mas não agudo, com imipramina reverteu as alterações comportamentais e moleculares induzidas pelo estresse no córtex pré-frontal. Portanto, os dados obtidas sugerem que o estresse, assim como administração de antidepressivos é capaz de alterar a metilação do DNA e os níveis de DNMTs (3a e 3b) em diferentes estruturas cerebrais intimamente relacionadas com a neurobiologia da depressão
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2014
- Data da defesa: 29.01.2014
-
ABNT
SALES, Amanda Juliana. Participação da metilação do DNA no efeito de drogas antidepressivas. 2014. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. . Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Sales, A. J. (2014). Participação da metilação do DNA no efeito de drogas antidepressivas (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Sales AJ. Participação da metilação do DNA no efeito de drogas antidepressivas. 2014 ;[citado 2024 abr. 23 ] -
Vancouver
Sales AJ. Participação da metilação do DNA no efeito de drogas antidepressivas. 2014 ;[citado 2024 abr. 23 ] - Participação da metilação de DNA no desenvolvimento de alterações comportamentais e moleculares induzidas pelo estresse
- Nitric oxide synthase inhibition counteracts the stress‐induced DNA methyltransferase 3b expression in the hippocampus of rats
- Nitric oxide synthase inhibition counteracts the stress‐induced DNA methyltransferase 3b expression in the hippocampus of rats
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- DNA methylation in stress and depression:: from biomarker to therapeutics
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- Putative effects of cannabidiol in depression and synaptic plasticity
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