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Análise do perfil de expressão de microRNAs em tumores adrenocorticais benignos e malignos humanos (2014)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: BEZERRA NETO, JOãO EVANGELISTA - FM
  • USP Schools: FM
  • Subjects: NEOPLASIAS DO CÓRTEX SUPRARRENAL; CRIANÇAS; EXPRESSÃO GÊNICA; FATORES DE CRESCIMENTO
  • Keywords: Adrenocortical tumors; Children; Crianças; Expressão gênica; Fator de crescimento insulin-like II; Gene expression profile; Insulin-like II growth factor; MicroRNAs; MicroRNAs; Neoplasias do córtex suprarrenal; Proteína supressora de tumor p53; Proteínas Wnt; Supressor protein p53; Wnt protein
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução: Os mecanismos moleculares que levam ao desenvolvimento de tumores do córtex suprarrenal ainda são pouco compreendidos. Uma alta frequência de carcinomas adrenocorticais na infância tem sido relatada nas regiões sul e sudeste do Brasil, com a presença de uma única mutação germinativa do supressor tumoral p53 (p.R337H) sendo evidenciada em 80- 97% dos casos. Outros fatores implicados na tumorigênese adrenocortical incluem a hiperexpressão das vias IGF2 e Wnt. Os microRNAs, fragmentos de RNA que não codificam proteínas, são capazes de controlar a transcrição gênica exercendo um papel importante no crescimento e proliferação celular. O papel dos microRNA na tumorigênese adrenal ainda não está totalmente elucidado. Objetivos: Avaliar diferenças no perfil de expressão de microRNAs entre tumores benignos e malignos do córtex da suprarrenal da população adulta e pediátrica. Comparar esta expressão entre as amostras caracterizadas pela presença da mutação germinativa p.R337H do supressor tumoral p53, hiperexpressão da via Wnt e da via do IGF2. Métodos: Trinta e seis pacientes não relacionados, adultos e crianças, foram estudados. Os pacientes tiveram avaliação do perfil de produção hormonal e das vias moleculares p53, IGF2 e Wnt. O perfil de expressão de microRNAs foi determinado utilizando-se produto comercial específico TaqMan MicroRNA Human Array (AppliedBiosystems, Forster City, CA, USA). Os dados de expressão foram analisados com o programa Expression Suite(AppliedBiosystems, Forster City, CA, USA) e Realtime Statmainer (Integromics, Granada, Espanha). O estudo de alvos e das redes gênicas afetadas foram estudados com o programa Ingenuity - IPA (Ingenuity, EUA). Resultados: A comparação do perfil de expressão entre adenomas e carcinomas revelou alteração de expressão em 89 e 21 miRNAs em adultos e crianças, respectivamente. Após a correção estatística para múltiplos testes, nove miRNAs mantiveram diferenças significantes em adultos e nenhum em crianças. Dentre os microRNAs com expressão alterada em adultos estavam o miR-483-3p (p=0,011), miR-1290 (p=0,011) e miR-106b (p=0,048). Esses microRNAs foram selecionados para avaliação como biomarcadores por meio de curva ROC. O miR-1290 apresentou o melhor resultado (AUC=1,0; IC 95% 1,0; p=0,003), com valores de expressão de miR-1290 de 10,3 sendo capazes de diferenciar adenomas de carcinomas em adultos com 100% de sensibilidade e especificidade. Na população pediátrica, não foi possível diferenciar adenomas de carcinomas com o uso de microRNAs individuais. A comparação direta entre o perfil de expressão de adenomas da população adulta e pediátrica revelou 38 miRNAs com alteração de expressão. O miR-483-3p e miR-483-5p estavam dentre os mais desregulados e foram os únicos a manter diferença estatística significativa (p=0,009 para ambos), estando hiperexpressos em crianças. A comparação direta do perfil de expressão entre carcinomas da população adulta e pediátrica revelou 26microRNAs com alteração de expressão, porém sem significância estatística após correção para múltiplos testes. A comparação entre as amostras caracterizadas pela mutação p.R337H do supressor tumoral p53 revelou 53 genes alterados. A comparação entre as amostras caracterizadas por alteração do Wnt revelou 46 genes desregulados. Entretanto, essas alterações não mantiveram significância estatística após correção estatística para múltiplos testes. A comparação entre as amostras caracterizadas por alteração do IGF2 revelou 83 genes alterados, com miR-483-3p (p < 0,001), miR-483-5p (p < 0,001), miR-296-5p (p=0,047) e miR-1290 (p=0,011) mantendo significância estatística após correção para múltiplos testes. O estudo dos potenciais alvos e das redes genicas afetadas pelos miRNAs desregulados observados nesse estudo revelou novas e promissoras vias moleculares que podem ajudar a melhor entender a tumorigenese adrenocortical. Conclusões: Diferenças no perfil de expressão de microRNAs foram observadas entre tumores benignos e malignos do córtex da suprarrenal da população adulta e pediátrica. O ganho de expressão foi o evento mais comum. Os genes miR-483-3p, miR-1290 e miR-106b foram reconhecidos em diversas comparações entre os grupos de interesse e parecem apresentar papel importante na tumorigenese adrenocortical. Além disso, o miR-1290 demonstrou atuar como biomarcador capaz de diferenciar adenomas de carcinomas na população adulta. O estudo de redes gênicas potencialmenteafetadas pelos microRNAs que apresentaram alteração de expressão nesse estudo poderá ajudar no melhor entendimento da tumorigênese adrenocortical
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  • Data da defesa: 10.06.2014
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    FM2498585-10W4.DB8 SP.USP FM-2 B469an 2014
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    • ABNT

      BEZERRA NETO, João Evangelista; XAVIER, Ana Claudia Latrônico. Análise do perfil de expressão de microRNAs em tumores adrenocorticais benignos e malignos humanos. 2014.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-15082014-153113/ >.
    • APA

      Bezerra Neto, J. E., & Xavier, A. C. L. (2014). Análise do perfil de expressão de microRNAs em tumores adrenocorticais benignos e malignos humanos. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-15082014-153113/
    • NLM

      Bezerra Neto JE, Xavier ACL. Análise do perfil de expressão de microRNAs em tumores adrenocorticais benignos e malignos humanos [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-15082014-153113/
    • Vancouver

      Bezerra Neto JE, Xavier ACL. Análise do perfil de expressão de microRNAs em tumores adrenocorticais benignos e malignos humanos [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-15082014-153113/

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