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Propriedades estruturais de membranas modelo em interação com o composto anti-Leishmania miltefosina (2014)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: BARIONI, MARINA BERARDI - FFCLRP
  • USP Schools: FFCLRP
  • Subjects: MEMBRANAS (BIOLOGIA); LEISHMANIOSE CUTÂNEA; ESPECTROSCOPIA; MICROSCOPIA DE FLUORESCÊNCIA
  • Keywords: Fluorescence microscopy; Fluorescence spectroscopy; Leishmaniasis; Leishmaniose; Membranas modelo; Miltefosina (hexadecilfosfocolina); Miltefosine (hexadecylphosphocholine); Model membranes
  • Language: Português
  • Abstract: A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada causada por diferentes espécies do gênero Leishmania que atinge grande parte da população mais pobre do mundo e sua manifestação visceral, que é fatal se não tratada, tem se alastrado atingindo grandes cidades, aumentando o número de pessoas com risco de infecção. Dentre os medicamentos em uso, está o análogo lipídico sintético hexadecilfosfocolina (miltefosina), administrado oralmente, que age nas membranas celulares do parasita e pode induzir apoptose, mas com modo de ação não totalmente esclarecido. O primeiro local de interação desse fármaco é a membrana celular do parasita, sendo importante o conhecimento da sua forma de interação. Neste trabalho examinamos propriedades de diversos modelos de membrana com diferentes composições, levando em consideração o conhecimento existente sobre a composição da membrana plasmática da Leishmania. Assim, as membranas modelo foram vesículas unilamelares grandes e gigantes (LUVs e GUVs), de fosfolipídios puros, de misturas binárias com fosfolipídios e colesterol e ainda misturas ternárias com ceramida, um esterol presente nas membranas de Leishmania. A interação com a miltefosina foi estudada em diferentes intervalos de concentração do fármaco. Como técnicas principais utilizamos a espectroscopia de fluorescência, estática e resolvida no tempo, a espectroscopia de correlação de fluorescência, microscopia de fluorescência e confocal e imagens por tempo de vida de fluorescência. Observou-se que a interação entre o fármaco e as membranas lipídicas ocorre de diferentes formas, dependendo i) da razão molar entre o fármaco e os lipídios; ii) da concentração real do fármaco, se abaixo ou acima da concentração micelar crítica (CMC); iii) da composição do modelo de membrana e da fase lipídica da bicamada. Em concentrações abaixo da CMC, a miltefosina tem efeito defluidificação das bicamadas, principalmente quando elas se encontram em na fase gel, mas esse efeito é pouco pronunciado na presença de colesterol, pois esse composto protege a bicamada do efeito do fármaco. Em vesículas de misturas ternárias de fosfolipídio, colesterol e ceramida em alta concentração, não há separação de fases, e a presença de 10 mol% de miltefosina promove a formação de domínios de ceramida; nas vesículas em que a ceramida está em concentração molar mais baixa, formando domínios, a separação de fases fica menos evidente com o acréscimo de miltefosina. Em razões de concentração miltefosina/lipídio elevadas, mas ainda abaixo da CMC, observa-se diminuição no tamanho das vesículas, por formação de agregados de fármaco/lipídio com porções da bicamada. Em concentrações acima da CMC, ocorrem efeitos drásticos com solubilização de partes cada vez maiores da bicamada da membrana, e esses efeitos ocorrem em tempos menores quanto maior a concentração de miltefosina. Portanto, de maneira geral, o colesterol protege a bicamada do efeito da miltefosina, mas o fármaco tem efeito pronunciado em modelos de membrana de misturas ternárias contendo ceramida. Os efeitos variam com a concentração da miltefosina, com aumento da fluidez da bicamada em baixas razões fármaco/lipídios, solubilização de pequenas porções da bicamada e diminuição do tamanho das vesículas em razões maiores, mas ainda abaixo da CMC, e acima da CMC, formação de agregados do fármaco com porções dos lipídios da bicamada e fragmentação da membrana
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.09.2014
  • Acesso online ao documento

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    Exemplares físicos disponíveis nas Bibliotecas da USP
    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    FCLRP20800048970Barioni, Marina Berardi
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    • ABNT

      BARIONI, Marina Berardi; ITO, Amando Siuiti. Propriedades estruturais de membranas modelo em interação com o composto anti-Leishmania miltefosina. 2014.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-24112014-142136/ >.
    • APA

      Barioni, M. B., & Ito, A. S. (2014). Propriedades estruturais de membranas modelo em interação com o composto anti-Leishmania miltefosina. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-24112014-142136/
    • NLM

      Barioni MB, Ito AS. Propriedades estruturais de membranas modelo em interação com o composto anti-Leishmania miltefosina [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-24112014-142136/
    • Vancouver

      Barioni MB, Ito AS. Propriedades estruturais de membranas modelo em interação com o composto anti-Leishmania miltefosina [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-24112014-142136/

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