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Tese

Influência de potenciais lncRNAs de expressão restrita ao melanoma (RMEL) na regulação de vias canônicas da melanomagênese (2014)

  • Authors:
  • Autor USP: PEREIRA, CRISTIANO GONÇALVES - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBP
  • Subjects: NEOPLASIAS; MELANOMA; BIOMARCADORES
  • Language: Português
  • Abstract: Os genes RMELs foram descritos previamente pelo nosso grupo que se utilizou de ferramentas de bioinformática para identificar genes com expressão restrita ao melanoma. Os genes RMEL1-3 foram confirmados previamente como tendo expressão restrita a linhagens melanocíticas. Posteriormente, mostramos que um quarto gene da lista (RMEL4) também apresenta expressão enriquecida em melanoma e mostrou-se associado com mutação oncogênica em BRAF e a progressão do melanoma. No presente trabalho relatamos a influência dos RMELs na regulação do melanoma através do estudo dos efeitos do silenciamento dos genes RMEL1-4 sobre ciclo celular e capacidade clonogênica, e no perfil transcricional (microarray) e proteômico (Reverse Phase Protein Array) de células de melanoma. Além disso, correlacionamos o padrão de expressão do gene RMEL4 em amostras de tumores provenientes do TCGA com as informações genéticas e clínicas dos pacientes. Evidências por análises do perfil de conservação, expressão e de sequência sugerem que o gene RMEL4 seja afiliado a classe dos RNAs longos não codificadores (lncRNA), e o mesmo sugere-se para o gene RMEL3. Os resultados do silenciamento dos genes RMELs mostraram alterações que vias essenciais da melanomagênese. O silenciamento de RMEL1 promoveu uma diminuição dos níveis de ciclina D1, CDKN2A, MITF, e genes envolvidos em morte/sobrevivência e ciclo celular, além de diminuição em proteínas da via de MAPK e PI3K. O silenciamento de RMEL2 não causou alterações relevantes. Por outro lado, as consequências do silenciamento do RMEL3, foram bastante severas. Observou-se uma forte diminuição dos níveis de transcritos para KIT, MITF e seus alvos transcricionais, além de genes envolvidos no controle do ciclo celular, replicação/recombinação do DNA, e desenvolvimento de melanoma. Foram observados ainda um aumento na expressão das proteínas fosfo-S6, p21, ciclina D1e diminuição de ciclina B1. Células silenciadas para RMEL3 apresentaram uma redução drástica no número de colônias quando cultivadas em baixa confluência, aumento da população de células em subG0/G1 e uma diminuição na fase S do ciclo celular. Por último o silenciamento de RMEL4 mostrou resultados interessantes que explicam os dados funcionais obtidos até o momento. Observou-se uma diminuição do KIT, MITF, e de genes envolvidos no câncer de modo geral, na morfologia tecidual, motilidade, morte e sobrevivência celular, bem como genes envolvidos nas vias de ERK/MAPK. Com o silenciamento notou-se uma redução nos níveis da proteína BRAF e proteínas relacionadas com a via de PI3K, além de alterações em proteínas do ciclo celular, como aumento em p21 e diminuição de pRb. Uma elevada expressão de RMEL4 mostrou-se associada com a presença da mutação oncogênica em BRAF, formação de metástases distantes e alto índice mitótico em amostras de tumores de melanoma do TCGA. Os resultados descritos aqui contribuem fortemente para o entendimento da regulação do melanoma, principalmente pelo gene RMEL1 e os prováveis lncRNA RMEL3 e RMEL4. Estes achados distinguem do foco recente das pesquisas baseados apenas em alvos mutados ou no controle da resposta imune para a terapia do melanoma, e favorece a investigação do papel destes novos lncRNAs melanoma-específicos como potenciais biomarcadores ou alvos terapêuticos para este tipo de câncer
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 12.12.2014
    • How to cite
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    • ABNT

      PEREIRA, Cristiano Gonçalves. Influência de potenciais lncRNAs de expressão restrita ao melanoma (RMEL) na regulação de vias canônicas da melanomagênese. 2014. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. . Acesso em: 16 abr. 2024.

    • APA

      Pereira, C. G. (2014). Influência de potenciais lncRNAs de expressão restrita ao melanoma (RMEL) na regulação de vias canônicas da melanomagênese (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Pereira CG. Influência de potenciais lncRNAs de expressão restrita ao melanoma (RMEL) na regulação de vias canônicas da melanomagênese. 2014 ;[citado 2024 abr. 16 ]

    • Vancouver

      Pereira CG. Influência de potenciais lncRNAs de expressão restrita ao melanoma (RMEL) na regulação de vias canônicas da melanomagênese. 2014 ;[citado 2024 abr. 16 ]

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