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Planejamento, ensaio e otimização in silico de novos protótipos inibidores da enzima acetilcolinesterase (2015)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: ALMEIDA, JONATHAN RESENDE DE - FCFRP
  • USP Schools: FCFRP
  • Subjects: DOENÇA DE ALZHEIMER; INIBIDORES DE ENZIMAS; PEPTÍDEOS
  • Keywords: Acetylcholinesterase inhibitors; Alzheimer's disease; Beta-amyloid peptide; Doença de Alzheimer; Inibidores da acetilcolinesterase; Peptídeo Beta-amiloide
  • Language: Português
  • Abstract: A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima essencial que encerra a transmissão colinérgica através de uma rápida hidrólise do neurotransmissor, acetilcolina (ACh). Uma ampla série de evidências mostraram que os inibidores da AChE podem interferir com a progressão da doença de Alzheimer (DA). O desenvolvimento bem sucedido de compostos inibidores da AChE foi baseado na teoria de que o declínio nas funções cognitivas e mentais associadas a DA está relacionado com a perda da neurotransmissão cortical colinérgica, sendo assim, esses compostos podem ser usados para tratar as deficiências colinérgicas. Uma coleção de moléculas orgânicas foi escaneada para ser avaliada a capacidade dessas moléculas em inibir a atividade enzimática da AChE com o objetivo de se encontrar compostos líderes para posteriores otimizações, conduzindo a fármacos com aumento da eficácia e/ou menores efeitos adversos. As estratégias aplicadas incluem o screening ou triagem virtual baseado na estrutura e também no ligante, modelagem farmacofórica, docking molecular e buscas por similaridade (forma e eletrostática). Os estudos foram também concentrados na descoberta de novas classes de inibidores da AChE, tendo como molécula de referência o fármaco donepezil, o qual inaugurou uma nova classe de inibidores da AChE com a ação mais longa e mais seletiva com efeitos adversos manejáveis. Do total de compostos triados, 50 foram selecionados com adequadas propriedades físico-químicas e ADME/Tox. Em geral, essescompostos possuem substancial interação com o sítio periférico aniônico (PAS) da AChE e a maioria deles faz interações adicionais com o sítio catalítico (CAS) e com outros resíduos de aminoácidos importantes ao longo da enzima. Destes 50 compostos, oito foram comercialmente adquiridos e os ensaios enzimáticos revelaram que estes compostos exibem uma alta afinidade pela AChE. Os resultados apontam, ainda, que o composto entitulado ZINC30019441 exibiu a mais potente atividade inibitória para a AChE, com 1,8 micromolar de concentração, e os demais ficaram ainda situados em baixo micromolar, de 2 a 3 micromolar de concentração. Estes resultados, além das modificações químicas ora propostas in silico para estes inibidores protótipos, apontam para o desenvolvimento de uma nova e promissora série de potentes anticolinesterásicos, contendo propriedades de fármacos, as quais são ainda apropriadas para atuarem no Sistema Nervoso Central e interagirem com o peptídeo beta-amiloide, com vistas ao tratamento quimioterápico da doença de Alzheimer. A perspectiva imediata inclui os ensaios de anti-agregação do peptídeo com os oito inibidores já testados com a Acetilcolinesterase
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 26.01.2015
  • Acesso online ao documento

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    FCFRP10600016160Almeida, Jonathan Resende de
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    • ABNT

      ALMEIDA, Jonathan Resende de; SILVA, Carlos Henrique Tomich de Paula da. Planejamento, ensaio e otimização in silico de novos protótipos inibidores da enzima acetilcolinesterase. 2015.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-17042015-094002/ >.
    • APA

      Almeida, J. R. de, & Silva, C. H. T. de P. da. (2015). Planejamento, ensaio e otimização in silico de novos protótipos inibidores da enzima acetilcolinesterase. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-17042015-094002/
    • NLM

      Almeida JR de, Silva CHT de P da. Planejamento, ensaio e otimização in silico de novos protótipos inibidores da enzima acetilcolinesterase [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-17042015-094002/
    • Vancouver

      Almeida JR de, Silva CHT de P da. Planejamento, ensaio e otimização in silico de novos protótipos inibidores da enzima acetilcolinesterase [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-17042015-094002/