Ativação supraespinal da via das quinureninas contribui para a manutenção da dor neuropática (2015)
- Authors:
- Autor USP: REIS, DÊNIS AUGUSTO SANTANA - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RFA
- Subjects: SEROTONINA; DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO; DOR
- Keywords: Dor neuropática; IDO1; KMO; Via das quinureninas; Kynurenine pathway; Neuropathic pain
- Language: Português
- Abstract: Introdução: Um fator que pode contribuir para o desenvolvimento da dor neuropática é a modulação negativa da via descendente da dor pelo aumento da degradação do triptofano pela ativação da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) ou a ativação da via descendente facilitatória da dor por um agonista glutamatérgicos produzido pela enzima quinurenina 3 monoxigenase (KMO). Objetivo: Foi avaliar a participação das enzimas IDO1 e a KMO presente na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e no bulbo rostral ventromedial (RVM) no desenvolvimento da dor neuropática em camundongos induzida pelo modelo SNI. Metodologia: A indução da neuropatia experimental foi realizada de acordo com (Bourquin et al., 2006). A expressão da IDO1 e KMO foi realizada pela técnica de Western blotting. A administração de drogas foi realizada por via oral, intraperitoneal, intratecal e intracerebroventricular (i.c.v.). Resultados: Foi observado o aumento da expressão da enzima IDO1 no RVM (7 dias) e PAG (3, 7, 14 e 21 dias) após SNI. A microinjeção de Norharmane no espaço i.c.v. reduziu a hipersensibilidade mecânica no 7, 14 e 21 dias após SNI. Corroborando com esses achados, animais deficientes para a enzima IDO1 submetidos a SNI não desenvolvem a hipersensibilidade mecânica. Além disso, a expressão da enzima KMO aumenta significativamente no 7 e 14 dias no RVM e 7 dias na PAG após SNI. Por conseguinte, a administração oral de JM6, pró-droga de liberação lenta do Ro61-8048, ou Ro61-8048 (inibidor da KMO) no espaço i.c.v. reduziu significativamente a hipersensibilidade mecânica nos dias 7, 14 ou 21 após SNI. Sabendo que a expressão da enzima IDO1 é modulada pela citocina IFN-γ, verificamos que os animais deficientes para a citocina IFN-γ apresentam hipersensibilidade mecânica reduzida. Ainda, os animais IFN-γ KO possuem expressão reduzida da IDO1 no RVM 7 dias e na PAG 14 dias após a SNI. Em adição, a microinjeçãode doses crescentes de IFN-γ no espaço i.c.v. induz uma hipernocicepção mecânica em camundongos naives. Constatamos também que animais CD4+ KO, mas não os animais CD8+ KO apresentam reduzida expressão da enzima IDO1 no RVM e na PAG e consequentemente menor hipersensibilidade mecânica após SNI. A microinjeção dos metabolitos da via das quinureninas, no espaço i.c.v. de camundongos causou hipersensibilidade mecânica, sendo o QUIN o mais potente. Sugerimos que a ativação da via das quinureninas seja dependente da ativação do receptor NMDA, visto que o pré-tratamento local com o MK801 (antagonista seletivos dos receptores NMDA) reverte os efeitos nociceptivos induzidos pelos metabólitos. Além disso, o efeito nociceptivo induzido por QUIN depende ativação da via descendente facilitatória. Constatamos que os animais neuropáticos exibem um comportamento do tipo depressivo e esse comportamento não é observado em animais IFN-γ KO e CD4KO. Por último, avaliamos a participação da via das quinureninas no desenvolvimento do comportamento depressivo associado à SNI e constatamos que esse comportamento depende da ativação das enzimas IDO1 e KMO. Conclusão: Os resultados sugerem que as enzimas IDO1 e KMO, localizadas em regiões supraespinais desempenham um importante papel no desenvolvimento da dor neuropática, assim como da comorbidade depressão. Além disso, a expressão da IDO1 é dependente da sinalização via citocina IFN-γ e células CD4+. O mecanismo responsável pelo desenvolvimento da hipersensibilidade neuropática deve-se tanto a redução dos níveis de triptofano/5-HT, diminuição da eficiência da via descendente inibitória, quanto ao aumento dos níveis de QUIN, que ativa a via descendente facilitatória da dor
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2015
- Data da defesa: 03.02.2015
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ABNT
REIS, Dênis Augusto Santana. Ativação supraespinal da via das quinureninas contribui para a manutenção da dor neuropática. 2015. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-29052015-154850/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Reis, D. A. S. (2015). Ativação supraespinal da via das quinureninas contribui para a manutenção da dor neuropática (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-29052015-154850/ -
NLM
Reis DAS. Ativação supraespinal da via das quinureninas contribui para a manutenção da dor neuropática [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-29052015-154850/ -
Vancouver
Reis DAS. Ativação supraespinal da via das quinureninas contribui para a manutenção da dor neuropática [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-29052015-154850/
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