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Novo papel da proteína XPC na regulação dos complexos da cadeia de transporte de elétrons e desequilíbrio redox (2015)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: MORI, MATEUS PRATES - IQ
  • USP Schools: IQ
  • Sigla do Departamento: QBQ
  • Subjects: REPARAÇÃO DE DNA; DNA MITOCONDRIAL; DANO AO DNA
  • Language: Português
  • Abstract: Espécies reativas de oxigênio (EROs) são normalmente e continuamente geradas em mitocôndrias, majoritariamente na cadeia de transporte de elétrons (CTE). Harman (1956, 1972 e 1992) teorizou que os radicais livres gerados nas mitocôndrias seriam a principal causa do envelhecimento. De fato, durante o envelhecimento é observado um desequilíbrio entre formação e remoção de EROs, que resulta em estresse redox. Essa condição favorece a formação de lesões oxidadas no DNA, acarretando em mutagênese ou morte celular. Diversos mecanismos moleculares cooperam para o reparo de DNA. Duas vias de reparo de DNA lidam com a maioria das lesões: o reparo por excisão de base (BER) e o reparo por excisão de nucleotídeos (NER). A via BER corrige pequenas modificações de bases que surgem de reações de desaminação, alquilação e oxidação. A via NER é mais versátil, reconhecendo lesões que distorcem a dupla hélice de DNA, como danos induzidos por luz UV e adutos volumos. Pacientes xeroderma pigmentoso (XP-A a XP-G) herdam mutações em um de sete genes que codificam proteínas envolvidas na via NER, ou em um gene que codifica uma polimerase translesão (XP-V). A doença é caracterizada por fotosensibilidade e incidência elevada de neoplasias cutâneas. A proteína XPC atua na etapa de reconhecimento da lesão de DNA na subvia de reparo global do genoma (GG-NER), e sua mutação dá origem aos sintomas clássicos de XP. Novas funções de XPC foram recentemente descritas: i) atuando como cofator na via BER auxiliando as DNA glicosilases OGG1, TDG e SMUG; ii) atuando como cofator transcricional de elementos responsivos a Oct4/Sox2, RXR e PPARα; e iii) na adaptação metabólica na transformação de queratinócitos. Então, propusemo-nos a investigar as relações entre XPC e a manutenção da integridade do DNA mitocondrial, a sensibilidade celular a estresse redox mitocondrial e possíveisalterações bioenergéticas e redox. Para tal, padronizamos um ensaio in vitro de cinética de incisão em DNA plasmidial a fim de investigarmos o possível papel de XPC no reparo de lesões oxidadas em mtDNA. Porém, nossos dados revelaram que XPC não se encontra em mitocôndrias. Apesar disso, células XP-C são mais sensíveis ao tratamento com azul de metileno (AM), antimicina A (AA) e rotenona (ROT), que geram estresse redox mitocondrial. A sensibilidade à AA foi completamente revertida em células corrigidas. Células XP-C apresentaram alterações quanto ao uso dos complexos mitocondriais, com diminuição da taxa de consumo de oxigênio (OCR) via complexo I e um aumento da OCR via complexo II, dependente da presença de XPC. Ademais, a linhagem XP-C apresentou um desequilíbrio redox mitocondrial com maior produção de EROs e menor atividade de GPx. O DNA mitocondrial de células XP-C apresentou níveis elevados de lesão e deleção, que no entanto não retornaram aos níveis encontrados em células selvagens na linhagem XP-C corrigida. Observamos uma acentuada diminuição da expressão de PPARGC1A, um importante regulador de biogênese mitocondrial. Contudo, não foi possível determinar o mecanismo de supressão da expressão de PPARGC1A. Por fim, identificamos que o tipo de mutação em XPC pode estar associado a expressão de PPARGC1A. Esse estudo abre novas possibilidade na investigação do papel de proteína XPC, à parte da instabilidade genômica, na adaptação metabólica e desequilíbrio redox em direção da progressão tumoral
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.04.2015
  • Acesso online ao documento

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    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    CQ30100025497-QT 574.873282 M854n
    How to cite
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    • ABNT

      MORI, Mateus Prates; SOUZA PINTO, Nadja Cristhina de. Novo papel da proteína XPC na regulação dos complexos da cadeia de transporte de elétrons e desequilíbrio redox. 2015.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-20072015-105008/ >.
    • APA

      Mori, M. P., & Souza Pinto, N. C. de. (2015). Novo papel da proteína XPC na regulação dos complexos da cadeia de transporte de elétrons e desequilíbrio redox. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-20072015-105008/
    • NLM

      Mori MP, Souza Pinto NC de. Novo papel da proteína XPC na regulação dos complexos da cadeia de transporte de elétrons e desequilíbrio redox [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-20072015-105008/
    • Vancouver

      Mori MP, Souza Pinto NC de. Novo papel da proteína XPC na regulação dos complexos da cadeia de transporte de elétrons e desequilíbrio redox [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-20072015-105008/

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