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Investigação citogenômica tecidual post-mortem em portadores de malformações congênitas (2015)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: DIAS, ALEXANDRE TORCHIO - FM
  • USP Schools: FM
  • Sigla do Departamento: MPT
  • Subjects: ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS; MORTALIDADE INFANTIL; PATOLOGIA CELULAR; PATOLOGIA CLÍNICA; REAÇÃO EM CADEIA POR POLIMERASE; VARIAÇÃO GENÉTICA
  • Keywords: Anormalidades congênitas; Congenital abnormalities; DNA copy number variations; Infant mortality; Molecular pathology; Multiplex polymerase chain reaction; Patologia molecular; Reação em cadeia da polimerase multiplex; Variações do número de cópias de DNA
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução: As malformações congênitas (MCs) são a segunda causa de mortes fetais e infantis no Brasil e, em grande parte dos casos, a sua etiologia não é bem definida. Devido às consequências clínicas das MCs, alguns pacientes falecem sem tempo hábil para uma investigação etiológica acurada. Dessa forma, a maioria dos casos permanece sem uma confirmação molecular das suspeitas clínicas, dificultando o aconselhamento genético para as famílias. Objetivos: O presente trabalho utilizou técnicas citogenômicas para caracterizar molecularmente a presença de anormalidades no DNA, desde aneuploidias até a variação do número de cópias gênicas (CNVs) em diferentes tecidos de pacientes falecidos portadores de MC encaminhados ao Serviço de Verificação de Óbitos para avaliação anatomopatológica. Casuística e Métodos: Foram avaliadas amostras de 30 pacientes portadores de MC submetidos à necropsia. O DNA foi extraido de diferentes tecidos (cérebro, coração, fígado, pele e diafragma) previamente conservados em RNA later, formol ou emblocados em parafina. Foram utilizadas as técnicas de Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) com os kits P095, P064 e P070 (MRC-Holland®), Marcadores Microssatélites (MMS) com o kit MiniFiler (Life Technologies®), a Fluorescence in Situ Hybridization (FISH), a técnica de array (Infinium® CytoSNP-850K BeadChip - Illumina) e o Sequenciamento Bidirecional por Sanger. A interpretação dos resultados foi realizada utilizando os softwares GeneMarker,Coffalyser, BlueFuse Multi, Sequencher e com os bancos de dados Database of Genomic Variants (DGV - http://projects.tcag.ca/variation/), Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources (DECIPHER - http://decipher.sanger.ac.uk/), UCSC Genome Bioinformatics (http://genome.ucsc.edu) e Mutation Taster. Resultados: Dos 30 pacientes avaliados, 13 apresentaram alterações patogênicas. Entre eles, oito apresentaram aneuploidias envolvendo os cromossomos 13, 18, 21, X e Y, sendo dois deles com mosaicismo intratecidual. Quatro pacientes apresentaram microdeleções ou microduplicações envolvendo diferentes genes, sendo um paciente com duplicação do gene TYMS em 18p11.32; um com deleção do gene CHL1 em 3p26.3; um com deleção para o gene HIC1 em 17p13.3 e um paciente com deleção do gene TOM1L2 em 17p11.2; um paciente apresentou mutação de base única, patogênica, g.8535C > G (c.746C > G) no éxon 7 do gene FGFR3 compatível com Displasia Tanatofórica tipo I. Por fim, dois pacientes com doenças do desenvolvimento sexual apresentaram resultados dos testes citogenômicos normais. Discussão: Sugere-se que todas as alterações encontradas estão relacionadas ao fenótipo clínico ou participam na via de sinalização de genes correlatos. As técnicas de MLPA e MMS mostraram viabilidade e eficiência para a detecção de alterações genômicas em tecidos de pacientes falecidos, contudo são dependentes da integridade e quantidade do DNA obtido. Conclusão: O estudo citogenômicopost-mortem é importante para a elucidação diagnóstica de casos sem etiologia definida, para o aconselhamento genético familiar, para a caracterização de mosaicismo inter e intratecidual e para a compreensão da patogênese das MCs
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 02.10.2015
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    FM2736914-10W4.DB8^SP.USP^FM-2^D53in^2015
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    • ABNT

      DIAS, Alexandre Torchio; KIM, Chong Ae; KULIKOWSKI, Leslie Domenici. Investigação citogenômica tecidual post-mortem em portadores de malformações congênitas. 2015.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-06012016-111509/ >.
    • APA

      Dias, A. T., Kim, C. A., & Kulikowski, L. D. (2015). Investigação citogenômica tecidual post-mortem em portadores de malformações congênitas. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-06012016-111509/
    • NLM

      Dias AT, Kim CA, Kulikowski LD. Investigação citogenômica tecidual post-mortem em portadores de malformações congênitas [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-06012016-111509/
    • Vancouver

      Dias AT, Kim CA, Kulikowski LD. Investigação citogenômica tecidual post-mortem em portadores de malformações congênitas [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-06012016-111509/

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