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Efeito da L- aminoácido oxidase de Calloselasma rhodostoma (CR-LAAO) na indução de apoptose e modulação de microRNAs em células Bcr-Abl positivas (2015)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: BURIN, SANDRA MARA - FCFRP
  • USP Schools: FCFRP
  • Subjects: LEUCEMIA MIELOIDE; AMINOÁCIDOS; VENENOS DE ORIGEM ANIMAL; SERPENTES; APOPTOSE
  • Keywords: apoptomiRs; apoptosis; Calloselasma rhodostoma; Chronic myeloid leukemia; inibidor de tirosina-quinase; L-amino acid oxidase; L-aminoácido oxidase; Leucemia mielóide crônica; tyrosine-kinase inhibitor
  • Language: Português
  • Abstract: A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia e o oncogene BCR-ABL1. Este oncogene codifica a oncoproteína Bcr-Abl com atividade tirosina-quinase constitutiva. A proteína Bcr-Abl é responsável pela resistência das células leucêmicas a apoptose. Atualmente, os pacientes com LMC são tratados com os inibidores de tirosina-quinase - mesilato de imatinibe, dasatinibe e nilotinibe. Apesar de o tratamento ser eficiente, pacientes em fases avançadas e mesmo na fase crônica da doença, apresentam resistência à terapia. Desta forma, novos fármacos devem ser investigados para melhorar o tratamento da LMC. As L-aminoácido oxidases (LAAOs) têm sido descritas como substâncias citotóxicas e indutoras de apoptose. Assim, o principal objetivo do presente estudo foi investigar o potencial antitumoral da LAAO isolada da serpente Calloselasma rhodostoma (CR-LAAO) nas células Bcr-Abl positivas. Avaliou-se a citotoxicidade da CR-LAAO nas linhagens HL-60 (linhagem Bcr-Abl negativa), HL-60.Bcr-Abl, K562 e KCL22 (linhagens Bcr-Abl positivas) e nas células mononucleares (MNC) de sangue periférico de indivíduos saudáveis, na presença ou ausência da catalase. Para investigar os mecanismos da ação citotóxica da CR-LAAO, realizou-se os ensaios de indução de apoptose por meio da quantificação das percentagens de núcleos hipodiplóides e anexina V-FITC, nas linhagens celulares e nas células MNC de indivíduos saudáveis e pacientes com LMC. Avaliou-se também os níveis de expressão das caspases 3, 8 e 9, o potencial de membrana mitocondrial, danos no DNA e o efeito apoptótico da toxina combinada com os inibidores de tirosina-quinase nas linhagens Bcr-Abl positivas. Além disso, investigamos se a CR-LAAO foi capaz de modular a expressão dos apoptomiRs miR-15a, miR-16, miR-145, miR-26a, hsa-let-7d, miR-142-3p, miR-29c, miR-146a,miR-21, miR-130a e miR-130b, assim como das proteínas pro- e anti-apoptóticas Bak, Bax, Bid, Bim, A1, Bcl-2, c-Flip, Ciap-2 e Mcl-1 nas linhagens Bcr-Abl positivas. Nossos resultados mostraram que o efeito citotóxico da CR-LAAO foi mais potente nas linhagens Bcr-Abl positivas em relação às células MNC de indivíduos saudáveis, e está associado ao peróxido de hidrogênio produzido durante a reação enzimática da CR-LAAO. Demonstrou-se também que a CR-LAAO induziu apoptose nas linhagens Bcr-Abl postivas testadas e nas células MNC de pacientes com LMC na fase crônica da doença. Em todas as linhagens celulares detectou-se danos no DNA, perda do potencial de membrana e ativação das caspases 3, 8 e 9. A percentagem de apoptose aumentou quando as células HL-60.Bcr-Abl foram tratadas com a CR-LAAO combinada com os inibidores de tirosina-quinase. A CR-LAAO modulou a expressão dos apoptomiRs miR-15a, miR-16, miR-145, miR-26a, hsa-let-7d, miR-142-3p, miR-29c, miR-21, miR-130a e miR-130b e de possíveis proteínas alvos nas linhagens Bcr-Abl positivas. Sendo assim, os resultados obtidos sugerem que a CR-LAAO apresenta uma ação antitumoral capaz de destruir as células leucêmicas
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 23.10.2015
  • Acesso online ao documento

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    Exemplares físicos disponíveis nas Bibliotecas da USP
    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    FCFRP10600016315Burin, Sandra Mara
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    • ABNT

      BURIN, Sandra Mara; CASTRO, Fabíola Attié de. Efeito da L- aminoácido oxidase de Calloselasma rhodostoma (CR-LAAO) na indução de apoptose e modulação de microRNAs em células Bcr-Abl positivas. 2015.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60135/tde-15122015-144946/ >.
    • APA

      Burin, S. M., & Castro, F. A. de. (2015). Efeito da L- aminoácido oxidase de Calloselasma rhodostoma (CR-LAAO) na indução de apoptose e modulação de microRNAs em células Bcr-Abl positivas. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60135/tde-15122015-144946/
    • NLM

      Burin SM, Castro FA de. Efeito da L- aminoácido oxidase de Calloselasma rhodostoma (CR-LAAO) na indução de apoptose e modulação de microRNAs em células Bcr-Abl positivas [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60135/tde-15122015-144946/
    • Vancouver

      Burin SM, Castro FA de. Efeito da L- aminoácido oxidase de Calloselasma rhodostoma (CR-LAAO) na indução de apoptose e modulação de microRNAs em células Bcr-Abl positivas [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60135/tde-15122015-144946/

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