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Síntese, avaliação antipirética e metabolismo in vitro do propacetamol (2015)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: MURIE, VALTER EDUARDO - FCFRP
  • USP Schools: FCFRP
  • Subjects: FÁRMACOS (SÍNTESE); ESPECTROMETRIA DE MASSAS; METABOLISMO; QUÍMICA MÉDICA
  • Keywords: Drug synthesis; mass spectrometry; metabolism; prodrug, medicinal chemistry; pró-fármaco; propacetamol; Síntese de fármacos
  • Language: Português
  • Abstract: O propacetamol é um pró-fármaco do acetoaminofeno, administrado por via intravenosa, utilizado para o controle da febre e da dor do período perioperatório em terapias do tipo multimodal. No organismo o propacetamol é hidrolisado rapidamente pelas esterases plasmáticas em dietilglicina e acetoaminofeno, seu metabólito ativo, cujo mecanismo de ação é a inibição da síntese de prostaglandinas resultantes da hidrólise do ácido araquidônico pela enzima ciclo-oxigenase 2. Em altas doses, o acetoaminofeno sofre oxidação pela isoforma CYP2E1 do sistema de enzimas do citocromo P450 biotransformando-se em N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), um metabólito extremamente reativo e hepatotóxico. Embora seu amplo uso e boa tolerabilidade, observa-se um número reduzido de dados literários sobre o prófármaco alvo ou possíveis metabólitos. Assim, inicialmente investigou-se a aplicação de protocolos existentes na literatura visando à síntese do cloridrato de propacetamol, sendo a rota sintética estabelecida em dois passos reacionais. Logo, uma metodologia clássica usando catálise com iodeto foi eficiente em gerar o pró-fármaco com rendimento global de 25%. Além disso, um método assistido por micro-ondas foi testado a fim de melhorar o rendimento e otimizar as condições reacionais. Este protocolo permitiu isolar o pró-fármaco desejado em excelente rendimento comparado a outras abordagens sintéticas descritas na literatura. Este método também apresenta algumas vantagens adicionais como aausência de catalisador e um menor volume de solvente no meio reacional. Logo, o cloridrato de propacetamol foi sintetizado em 10 minutos a 120°C com 98% de rendimento. Depois de sintetizado, o pró-fármaco foi submetido à avaliação do efeito antipirético mostrando-se eficiente na inibição da febre estimulada por lipopolissacarídeo (LPS) na dose de 600 mg/kg de massa corpórea, a qual equivale à dose de 300 mg/kg de acetaminofeno. Na última parte deste trabalho foram realizados ensaios de metabolismo in vitro por meio de reações microssomais, a fim de identificar a formação de metabólitos via espectrometria de massas por captura de íons (ion trap), os quais mostraram que o principal metabólito foi o acetaminofeno, já que o uso da estratégia de pró-fármacos em química medicinal objetiva a liberação de fármacos pelo metabolismo enzimático. Portanto, os estudos realizados são considerados satisfatórios, visto que a síntese assistida por microondas foi o melhor método para o preparo do cloridrato de propacetamol em excelente rendimento e a atividade antipirética foi confirmada por meio de ensaios farmacológicos in vivo. Além disso, o presente trabalho pode contribuir com o estudo de metabolismo in vitro usando a espectroscopia de massas como ferramenta analítica na identificação de metabólitos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 18.09.2015
  • Acesso online ao documento

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    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    FCFRP10600016309Murie, Valter Eduardo
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    • ABNT

      MURIE, Valter Eduardo; CLOSOSKI, Giuliano Cesar. Síntese, avaliação antipirética e metabolismo in vitro do propacetamol. 2015.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-17122015-114314/ >.
    • APA

      Murie, V. E., & Clososki, G. C. (2015). Síntese, avaliação antipirética e metabolismo in vitro do propacetamol. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-17122015-114314/
    • NLM

      Murie VE, Clososki GC. Síntese, avaliação antipirética e metabolismo in vitro do propacetamol [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-17122015-114314/
    • Vancouver

      Murie VE, Clososki GC. Síntese, avaliação antipirética e metabolismo in vitro do propacetamol [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-17122015-114314/

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