Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico (2016)
- Authors:
- Autor USP: SERAFIM, RICARDO AUGUSTO MASSARICO - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- Subjects: QUÍMICA FARMACÊUTICA; DOENÇA DE CHAGAS; FÁRMACOS; MODELAGEM MOLECULAR
- Language: Português
- Abstract: A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de I´CIND.50´ dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificarcorrelação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados
- Imprenta:
- Data da defesa: 05.05.2016
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ABNT
SERAFIM, Ricardo Augusto Massarico. Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico. 2016. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-21062016-152156/. Acesso em: 09 maio 2024. -
APA
Serafim, R. A. M. (2016). Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-21062016-152156/ -
NLM
Serafim RAM. Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico [Internet]. 2016 ;[citado 2024 maio 09 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-21062016-152156/ -
Vancouver
Serafim RAM. Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico [Internet]. 2016 ;[citado 2024 maio 09 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-21062016-152156/
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