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Tese

Sequenciamento de nova geração do gene IRF4: identificação de variações associadas a fenótipos de pigmentação na população brasileira (2016)

  • Authors:
  • Autor USP: OLIVEIRA, MARIA LUIZA GUIMARÃES DE - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RGE
  • Subjects: DIVERSIDADE GENÉTICA; GENES REGULADORES; INTERFERONS; SEQUENCIAMENTO GENÉTICO
  • Keywords: Brasil; Fator regulador de interferon 4; rs12203592; Sequenciamento de nova geração; Brazil; Genetic diversity; Interferon regulatory factor 4; Next generation sequencing
  • Language: Português
  • Abstract: O gene fator regulador de interferon 4 (IRF4), localizado na região cromossômica 6p25p23, é um membro da família de fatores reguladores de interferon SURFE, um grupo de fatores de transcrição de ligação ao DNA, sendo IRF4 primariamente associado ao desenvolvimento e resposta imune e expresso exclusivamente em células do sistema imunológico e em linhagens melanocíticas. Embora muitos estudos tenham associado IRF4 a diversas condições, como melanoma e leucemia linfocítica crónica, um recente Genome-Wide Association Stuty (GWAS) identificou que alelos do SNP rs12203592 (intron 41 estão associados com variação fenotípica em relação à presença de sardas, pigmentação da pele, cabelos e olhos. Estudos funcionais realizados em células melanocíticas humanas e de camundongos revelaram que este SNP está diretamente envolvido na regulação da expressão de IRF4, sugerindo uma clara função na pigmentação do melanócito. Apesar destes achados, a diversidade das regiões regulatórias e codificadora de IRF4 não foi até o momento analisada em populações miscigenadas. A fim de avaliar se outros sítios de variação ao longo do gene IRF4 podem estar associados à pigmentação humana, as regiões regulatórias (promotora e 3 UTR) e codificadora (9 exons e regiões intrônicas flanqueadoras, incluindo o SNP rs122035921 foram analisadas por sequenciamento de nova geração em uma amostra miscigenada da população brasileira. A amostra populacional foi composta por 228 indivíduos não aparentados de Ribeirão Preto, estado de São Paulo, Brasil, os quais foram estratificados de acordo com a pigmentação da pele (clara, média e escura), olhos (azul, verde, castanho-claros e castanho-escuros), cabelo (ruivo, loiro-claro, loiroescuro, castanho-claro, castanho-escuro e preto) bem como em relação à presença de sardas e intensidade de cabelos grisalhos. Bibliotecas de DNAforam preparadas utilizando o Sistema de Enriquecimento de Alvo Haloplex (Agilent Technologies) e sequenciadas na plataforma MiSeq (Illumina). Os pacotes de software CutAdapt, BWA and GATK foram utilizados, respectivamente, para trimagem das sequências dos adaptadores, alinhamento e identificação de variantes. Haplótipos e alelos não identificados foram inferidos pelo método PHASE, embora a fase conhecida entre os sítios de variação (obtida pelo GATK) tenha sido levada em consideração. Um total de 105 sítios de variação foram identificados. Apenas dois deles apresentaram frequências genotípicas que não atendem ao esperado pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW). Dezoito destes SNPs apresentaram forte associação a pelo menos uma característica de pigmentação. Entretanto, se a conservadora correção de Bonferroni para múltiplos testes for levada em consideração, apenas duas associações, ambas envolvendo o SNP rsl2203592, permanecem significativas: a associação do alelo T com pele clara e olhos azuis. Este resultado está de acordo com estudos prévios, que reportam que 0 alelo rsl2203592*T leva a uma menor ativação de TRF4 e a uma expressão reduzida da tirosinase, resultando em sensibilidade ao sol e olhos azuis. Foi inferido um total de 101 haplótipos, estando a distribuição destes de acordo com o esperado pelo EHW. Quando os haplótipos foram divididos em haplótipos da promotora, codificadora e 3 UTR foram observadas, respectivamente, 17, 29 e 37 diferentes combinações haplotípicas. Várias associações foram identificadas, particularmente envolvendo 0 haplótipo mais frequente da promotora, os dois haplótipos mais frequentes da codificadora e o haplótipo mais frequente da 3 UTR, todos associados com pele clara, olhos azuis, cabelos castanhos e cabelos grisalhos. Estes resultados sugerem que outras variantes além de rsl2203592, quando consideradas em umcontexto haplotípico, são associadas com a pigmentação humana
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 25.05.2016
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      OLIVEIRA, Maria Luiza Guimarães de. Sequenciamento de nova geração do gene IRF4: identificação de variações associadas a fenótipos de pigmentação na população brasileira. 2016. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-05012017-120156/. Acesso em: 18 abr. 2024.

    • APA

      Oliveira, M. L. G. de. (2016). Sequenciamento de nova geração do gene IRF4: identificação de variações associadas a fenótipos de pigmentação na população brasileira (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-05012017-120156/

    • NLM

      Oliveira MLG de. Sequenciamento de nova geração do gene IRF4: identificação de variações associadas a fenótipos de pigmentação na população brasileira [Internet]. 2016 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-05012017-120156/

    • Vancouver

      Oliveira MLG de. Sequenciamento de nova geração do gene IRF4: identificação de variações associadas a fenótipos de pigmentação na população brasileira [Internet]. 2016 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-05012017-120156/

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