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Tese

Specificity and bioavailability of photosensitizers: In the search of an optimized photosensitizer for photodynamic therapy (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: TSUBONE, TAYANA MAZIN - IQ
  • Unidade: IQ
  • Sigla do Departamento: QFL
  • Subjects: TERAPIA FOTODINÂMICA; PORFIRINAS
  • Language: Inglês
  • Abstract: Terapia fotodinâmica (TFD) tem sido foco substancial de investigação e desenvolvimento para aplicação na área da medicina por várias décadas. Entretanto, TFD é ainda muito menos conhecido que tratamentos já bem consolidados (quimioterapia, radioterapia, cirurgia) e não tem alcançado uma posição proeminente na prática clínica. Na expectativa de levantar alguns pontos sobre estratégias a nível molecular para aumentar a eficácia da TFD tornando os protocolos de TFD mais preciso e confiável, três principais estratégias são destacadas nesta tese: (i) otimização da interação do fotossensibilizador (FS) com membranas, (ii) especificidade do fotossensibilizador em alvos intracelulares e (iii) biodisponibilidade do fotossensibilizador na forma monomérica através do uso de um nanocarreador. Uma série de fotossensibilizadores anfifílicos (PpNetNI, CisDiMPyP, TPPS2a, AlPcS2a) foram avaliados em termos de propriedades fotofísica e fotoquímica, interação com membranas e fotodano em membranas. Os dados indicaram que os diferentes grupos periféricos não afetam significativamente as propriedades fotofísicas das porfirinas, entretanto isso impacta diretamente na interação FS-membrana. CisDiMPyP exibe maior ligação em membranas do que PpNetNI (ambos são porfirinas anfifílicas positivamente carregadas e com propriedades fotofísicas similares), provavelmente porque os grupos periféricos fenil fornecem impedimento estérico evitando empilhamento π-π e também aumentando as interações hidrofóbicas com a membrana. Embora TPPS2a contém dois grupos com cargas negativas, este tem maior interação com membranas negativamente carregadas do que PpNetNI indicando que interações hidrofóbicas e dipolares desempenham um papel importante na definição da afinidade destas moléculas em membranas. A menor incorporação da AlPc’S IND.2a’ em membranas foi atribuída à maior rigidez da molécumolécula e maior polaridade no centro de seu cromóforo devido ao metal. Dentro desta série de quatro compostos anfifílicos estudados em membranas, foram selecionadas as duas porfirinas com maiores interações e fotodano em membrana (CisDiMPyP and ‘TPPS IND. 2a’) para maiores investigações em células eucarióticas. Apesar da similaridade de estrutura e propriedades fotofísicas, CisDiMPyP e TPPS2a dispõem de cargas opostas. Como consequências destas cargas opostas, cada fotossensibilizador é direcionado para uma organela específica. No caso de porfirina carregada positivamente (CisDiMPyP), esta se localiza principalmente em mitocôndrias e desencadeia a morte apoptótica. Por outro lado, a porfirina carregada negativamente (‘TPPS IND. 2a’) é direcionada para os lisossomos prejudicando as funções pró-sobrevivência da autofagia e resultando em morte celular associada a autofagia. O fotodano em lisossomos e a indução da morte celular associada à autofagia causada por ‘TPPS IND. 2a’ mostraram ser mais eficazes para inibir a proliferação celular, mesmo que a incorporação celular e a eficiência de ligação em membrana da ‘TPPS IND. 2a’ sejam mais baixas. Isso vai contra alguns paradigmas da literatura que descrevem que a relação entre a maior fototoxicidade e maior interação com membranas e ressalta a mitocôndria como alvo intracelular chave. Nanoesferas derivadas da tirosina foram utilizadas como nanocarreadores das porfirinas CisDiMPyP and ‘TPPS IND. 2a’ com o objetivo de aumentar a biodisponibilidade do FS. A escolha deste copolímero foi devida sua biodegradabilidade, biocompatibilidade, boa capacidade de encapsulamento, fácil micelização e extrema estabilidade das micelas. Embora as porfirinas não alteram as propriedades das nanoesferas (ex. tamanho, carga superficial, estabilidade), as nanoesferas são capazes de melhorar aspropriedades fotoquímicas e fotofísicas fornecendo melhor geração e tempo de vida do ‘ANTIPOT.1’’O IND.2’. Além disso, estas nanopartículas aumentar a fototoxicidade de porfirinas sem alterar a localização intracelular e o mecanismo de morte celular.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 27.03.2017
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      TSUBONE, Tayana Mazin. Specificity and bioavailability of photosensitizers: In the search of an optimized photosensitizer for photodynamic therapy. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-27112017-104517/. Acesso em: 16 abr. 2024.

    • APA

      Tsubone, T. M. (2017). Specificity and bioavailability of photosensitizers: In the search of an optimized photosensitizer for photodynamic therapy (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-27112017-104517/

    • NLM

      Tsubone TM. Specificity and bioavailability of photosensitizers: In the search of an optimized photosensitizer for photodynamic therapy [Internet]. 2017 ;[citado 2024 abr. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-27112017-104517/

    • Vancouver

      Tsubone TM. Specificity and bioavailability of photosensitizers: In the search of an optimized photosensitizer for photodynamic therapy [Internet]. 2017 ;[citado 2024 abr. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-27112017-104517/

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