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Investigação de novos alvos terapêuticos baseado na classificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma (2017)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: CRUZEIRO, GUSTAVO ALENCASTRO VEIGA - FMRP
  • USP Schools: FMRP
  • Subjects: MEDULOBLASTOMA; TERAPÊUTICA MÉDICA; NEOPLASIAS DO SISTEMA NERVOSO; PEDIATRIA
  • Language: Português
  • Abstract: Os tumores do sistema nervoso central representam a segunda neoplasia mais prevalente (depois da leucemia) e a mais relacionada com as causas de morte por câncer em pacientes pediátricos. O meduloblastoma (MB) é o tumor maligno do sistema nervoso central de maior frequência em crianças e possui uma taxa de sobrevida geral de até 80%. O tratamento padrão da doença inclui a combinação de cirurgia, radioterapia cranio-espinhal (geralmente em crianças com idade superior ou igual a 3 anos) e quimioterapia. Apesar das variações na genômica e transcriptômica entre alguns grupos de amostras primárias de tumor, a literatura atual considera que o meduloblastoma possui um perfil consistente no qual caracteriza 4 subgrupos principais: WNT, SHH, Grupo 3 e Grupo 4. Cada subgrupo possui características citogenéticas e perfis mutacionais e transcricionais quase completamente distintos. Além disso, são divergentes no aspecto demográfico (distribuição e incidência), clínico e no prognóstico. O estabelecimento dos 4 subgrupos em pouco tempo alterou a visão e o estudo dos pesquisadores no que se refere a esta neoplasia, tanto em laboratório, quanto no planejamento de testes clínicos. Utilizando o painel de genes customizados da plataforma de PCR-Array "TaqMan Low Density Array", TLDA, este projeto teve como objetivo classificar as amostras de tumor dos pacientes de meduloblastoma do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto e Centro Infantil Boldrini e investigar um possível alvo terapêutico em 3 linhagens de MB pediátrico (DAOY, ONS-76 e UW473). Foi observado que a plataforma TLDA gerou dados concordantes com os obtidos por meio das tecnologias utilizadas no instituto alemão DKFZ, permitindo classificar as amostras de MB provenientes do HC-FMRP e do Centro Infantil Boldrini. Avaliamos a taxa de sobrevida e identificamos o subgrupo molecular WNT com a melhor taxa, seguido do Grupo 4,Grupo 3 e SHH. Dentre os genes avaliados, identificamos RBM24, um gene que codifica uma proteína que liga ao RNA mensageiro e representa um biomarcador para o Grupo 4. Este gene esta hiperexpresso em amostras com perda do gene TP53 e em linhagens TP53 mutante, o que sugere seu papel como um possível alvo terapêutico. Com o uso da ferramenta CRISPR/Cas9, inibimos a proteína de RBM24 na linhagem ONS-76 (90% de eficiência), UW473 (98% de eficiência). Após o silenciamento gênico, as linhagens foram tratadas com as drogas doxorubicina e nutlin-3 para avaliar os impactos nos processos de proliferação celular e apoptose. Foi observado que a linhagem UW473 com níveis reduzidos de RBM24 apresentou sensibilizarão frente ao tratamento com nutlin-3 (p<0,05). Já a linhagem ONS-76 com RBM24 em níveis reduzidos possui uma alta sensibilizarão à doxorubicina e apresentou alta taxa de apoptose (p<0,05). Em análise na linhagem ONS-76 para busca dos possíveis alvos de RBM24 identificamos a proteína P73, que é um membro da família P53 e responsável por participar no processo da apoptose e controle do ciclo celular. Estes dados sugerem uma possível participação de RBM24 na via do P53, principalmente, modulando o P73, no entanto, são necessários mais estudos e ensaios para elucidar como esta proteína atua e sua função no meduloblastoma
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 04.08.2017

  • Exemplares físicos disponíveis nas Bibliotecas da USP
    BibliotecaCód. de barrasNúm. de chamada
    FMRP11200069342Cruzeiro, Gustavo Alencastro V.
    How to cite
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    • ABNT

      CRUZEIRO, Gustavo Alencastro Veiga; TONE, Luiz Gonzaga. Investigação de novos alvos terapêuticos baseado na classificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma. 2017.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017.
    • APA

      Cruzeiro, G. A. V., & Tone, L. G. (2017). Investigação de novos alvos terapêuticos baseado na classificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Cruzeiro GAV, Tone LG. Investigação de novos alvos terapêuticos baseado na classificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma. 2017 ;
    • Vancouver

      Cruzeiro GAV, Tone LG. Investigação de novos alvos terapêuticos baseado na classificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma. 2017 ;

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