Remediação das vias p53/Arf e interferon-beta como uma estratégia de imunoterapia do câncer: uma abordagem de transferência gênica (2018)
- Authors:
- Autor USP: MEDRANO, RUAN FELIPE VIEIRA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MDR
- Subjects: APOPTOSE; MELANOMA ANIMAL; NEOPLASIAS; VACINAS; INTERFERON TIPO I; PROTEÍNAS PROTO-ONCOGÊNICAS
- Keywords: Cancer vaccines; Cell death; Interferon type I; Neoplasms; Tumor suppressor protein p53; Vacinas anticâncer
- Language: Português
- Abstract: As células tumorais prosperam como consequência da capacidade de resistir aos mecanismos de morte celular e de evasão da vigilância imunológica. Nós propomos que, em cânceres que possuem o supressor de tumor p53 selvagem, a remediação de ambas dessas defesas pode ser promovida pela transferência genica combinada de vetores adenovirais portadores dos transgenes de p19Arf (proteína supressora de tumor, parceira funcional de p53) e de interferon-beta (IFNbeta, citocina imunomoduladora). De fato, em resultados anteriores, notamos que a transdução combinada (p19Arf/IFNbeta), mas não os tratamentos individuais, em células de melanoma murino B16F10 resulta em aumento massivo de morte celular. Porém a capacidade destas células em processo de morte de desencadear imunidade antitumoral não foi analisada. Nesta tese e em estudos complementares, buscamos investigar os mecanismos moleculares de morte celular envolvidos na resposta imune estimulada por p19Arf/IFNbeta e explorar sua aplicação como imunoterapia do câncer. Inicialmente, em modelo de vacinação profilática, revelamos que o tratamento combinado em células B16F10 promove a expressão de IL-15, ULBP1, dos receptores de morte FAS/APO1 e KILLER/DR5, assim como uma resposta de células natural killer que rejeitam estas células tratadas quando inoculadas em camundongos imunocompetentes singênicos. Após desafio tumoral no flanco oposto, a progressão desses tumores foi fortemente reduzida devido ao engajamento de linfócitos T CD4+ eCD8+, que apresentaram produção aumentada das citocinas IFN-? e TNF-alfa e medeiam proteção antitumoral de longo prazo. Em seguida, explorando um contexto de imunização diferente, a transferência de gênica in situ foi realizada em carcinoma heterotópico de pulmão e exibiu proteção significativa contra um desafio tumoral secundário, apenas quando o tumor primário foi tratado com p19Arf/IFNbeta. Análise de transcriptoma destes tumores indicou uma assinatura quimiotáxica de neutrófilos e linfócitos T CD8+ através das quimiocinas CCL3, CXCL3 e da IL-1beta. Em apoio destas observações, análises mecanicistas in vitro revelaram que células tratadas com p19Arf/IFNbeta ativam programas apoptóticos de p53 e antivirais de IFNbeta, enquanto sucumbem a um processo de morte por necroptose que também libera moléculas de morte celular imunogênica (MCI), calreticulina, ATP e HMGB1. No entanto, procurando potencializar ainda mais o benefício terapêutico dos nossos vetores, exploramos sua associação com o quimioterápico imunogênico doxorrubicina (Dox), que também é indutor de MCI. E nesta associação, percebemos que a Dox aumenta não apenas os níveis de morte celular, mas também a imunogenicidade das células tratadas, proporcionando em um modelo de vacina terapêutica, um controle tumoral superior em camundongos que já portavam antes da vacinação tumores B16F10 ou MCA205. Além disso, a associação in situ destas terapias restaurou a eficácia de uma dose sub-terapêutica de Dox, que em contrastecom sua dose terapêutica, não prejudica a função cardíaca. Finalmente, também exploramos a associação com o bloqueio dos pontos de controle imunológicos PD-1 ou CTLA-4, que no modelo de vacina terapêutica, sua associação induziu maior rejeição completa de tumores B16F10. Em conclusão, aqui apresentamos evidências sobre a capacidade da combinação p19Arf/IFNbeta de induzir morte celular e estimulação imunológica. E ressaltamos seu potencial como uma estratégia de imunoterapia do câncer
- Imprenta:
- Data da defesa: 08.01.2018
- Premiações recebidas: Prêmio Tese Destaque USP - 2019
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ABNT
MEDRANO, Ruan Felipe Vieira. Remediação das vias p53/Arf e interferon-beta como uma estratégia de imunoterapia do câncer: uma abordagem de transferência gênica. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-06042018-122815/. Acesso em: 02 jun. 2024. -
APA
Medrano, R. F. V. (2018). Remediação das vias p53/Arf e interferon-beta como uma estratégia de imunoterapia do câncer: uma abordagem de transferência gênica (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-06042018-122815/ -
NLM
Medrano RFV. Remediação das vias p53/Arf e interferon-beta como uma estratégia de imunoterapia do câncer: uma abordagem de transferência gênica [Internet]. 2018 ;[citado 2024 jun. 02 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-06042018-122815/ -
Vancouver
Medrano RFV. Remediação das vias p53/Arf e interferon-beta como uma estratégia de imunoterapia do câncer: uma abordagem de transferência gênica [Internet]. 2018 ;[citado 2024 jun. 02 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-06042018-122815/
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