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Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B (2018)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: STEINER, THIAGO MAASS - ICB
  • USP Schools: ICB
  • Subjects: PLASMA DE ANIMAL; LINFÓCITOS B; PROLIFERAÇÃO CELULAR; MIELOMA ANIMAL; IMUNOGLOBULINAS; CÉLULAS SANGUÍNEAS
  • Keywords: B cells; Células B; Metabolic pathways; mTOR; mTOR; Plasmablastos; Plasmablasts; Plasmócitos; Plasmocytes; Vias metabólicas
  • Language: Português
  • Abstract: As células produtoras de anticorpos desempenham um papel chave na resposta efetora a microrganismos, sendo o foco principal da maioria das vacinas existentes. Entretanto, elas podem ter efeitos deletérios em doenças autoimunes e na rejeição a transplantes. Apesar de grandes avanços no controle da resposta humoral, alguns desafios permanecem e neste contexto, novos alvos terapêuticos têm sido explorados. Sabe-se que alterações metabólicas decorrentes da ativação de células B estão intimamente relacionadas com a função efetora destas células, o que anteriormente se imaginava ser apenas um reflexo de crescimento e proliferação celular. Estas alterações são controladas por sensores metabólicos ativados logo após a ativação de células B, como o mTOR, o qual é componente central de dois complexos: mTORC1 e mTORC2. Estudos anteriores já reportaram o papel positivo exercido por mTOR na via glicolítica em células T, bem como na função efetora destas células. Aqui, nós formulamos a hipótese de que a via do mTOR favorece a via glicolítica em detrimento de OXPHOS em células B, e que estas alterações metabólicas impactam as funções efetoras das mesmas. Desta maneira, para investigarmos alterações nestas vias em decorrência de mTOR, células B foram isoladas de animais controle (CT), ou de animais com células B deficientes de mTORC1 (RaptorΔB) ou mTORC2 (RictorΔB) e então estimuladas com LPS (lipopolissacarídeo) in vitro. Nossos dados indicam que a deficiência de mTORC2 beneficiaOXPHOS em detrimento da via gicolítica, bem como a ativação de células B e a formação de plasmablastos. Na sequência, confirmamos que a redução nas taxas de glicólise, assim como a elevação da oxidação lipídica e de OXPHOS são cruciais para manter a elevada ativação de células B e formação de plasmablastos a partir de células B RaptorΔB e RictorΔB. Constatou-se ainda que a produção total de IgM é elevada em células RictorΔB após estímulo com LPS. Entretanto, identificamos que isso é decorrente do aumento de plasmablastos formados e não da capacidade individual de secreção dos mesmos. Diferentemente das células B deficientes, observamos que plasmablastos RaptorΔB e RictorΔB reduzem a atividade mitocondrial. Na sequência, confirmamos que a atividade mitocondrial via oxidação lipídica é fundamental para a produção de anticorpos. Além disso, demonstramos que a deficiência de mTORC2 eleva a troca de isotipo, enquanto a de mTORC1 a diminui após estimulo com LPS e IL4. Posteriormente, o impacto da deficiência de mTORC2 em células B foi avaliado in vivo em modelo de transplante de pele. Neste caso, não observamos diferenças significativas na sobrevida do enxerto entre CT e RictorΔB, mas foi constatado que apesar de ambos apresentarem formação de plasmócitos similares, animais deficientes apresentaram um número significativamente menor de células B na periferia. Assim, concluímos que a deficiência de mTORC1 ou mTORC2 em células B implica em uma maiordiferenciação de plasmablastos e em uma maior produção total de anticorpos em RictorΔB in vitro, enquanto um papel funcional para essas moléculas no contexto das células B in vivo ainda precise ser determinado
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 24.01.2018
  • Acesso online ao documento

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    • ABNT

      STEINER, Thiago Maass; CÂMARA, Niels Olsen Saraiva. Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B. 2018.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/ >.
    • APA

      Steiner, T. M., & Câmara, N. O. S. (2018). Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/
    • NLM

      Steiner TM, Câmara NOS. Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/
    • Vancouver

      Steiner TM, Câmara NOS. Papel da proteína alvo da Rapamicina (mTOR) nas vias metabólicas e funções efetoras de células B [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052018-153814/

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