Efeitos da proteína Klotho sobre a sinalização de insulina e metabolismo energético no sistema nervoso central (2018)
- Authors:
- Autor USP: MAZUCANTI, CAIO HENRIQUE YOKOYAMA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMF
- Subjects: PROTEÍNAS DA MEMBRANA; INSULINA; SISTEMA NERVOSO CENTRAL; ASTRÓCITOS; ENVELHECIMENTO; NEUROFARMACOLOGIA
- Keywords: Acoplamento metabólico; Aging; Astrócitos; Astrocytes; Envelhecimento; Klotho; Klotho; Metabolic coupling
- Language: Português
- Abstract: Mutação na proteína b-glucuronidase Klotho tem sido associada com envelhecimento prematuro e disfunção cognitiva. Embora altamente expressa em regiões específicas do encéfalo, as funções da proteína Klotho no sistema nervoso central ainda são desconhecidas. Aqui, mostramos que animais com gene mutado e hipomórfico para a proteína Klotho possuem regulação glicêmica alterada, sugerindo maior sensibilidade à insulina. No sistema nervoso central, vias relacionadas à sinalização intracelular de insulina apresentam-se mais ativadas no hipocampo, com maior ativação de AKT e mTOR e inativação dos fatores de transcrição FOXO. Neurônios hipocampais em cultura parecem responder à estimulação por insulina e glutamato aumentando os níveis de Klotho. De forma coerente, antagonismo de receptor AMPA ou NMDA suprime a expressão neuronal de Klotho. Também mostramos aqui que a forma solúvel da Klotho é capaz de induzir a glicólise aeróbica de astrócitos impedindo a metabolização do piruvato pela mitocôndria, e estimulando seu processamento pela lactato desidrogenase. Inibição farmacológica de FGFR1, fosforilação da ERK e de transportadores de ácidos monocarboxílicos previne a liberação de lactato induzida por Klotho em astrócitos. Inibição da AKT pelo tratamento com Klotho induz a atividade transcricional dos fatores de transcrição FOXO e promove proteção antioxidante em astrócitos pelo aumento de expressão de catalase. De forma similar, tratamento com a Klotho apresentou propriedadesDe forma similar, tratamento com a Klotho apresentou propriedades antiinflamatórias em astrócitos, impedindo ativação do fator de transcrição NF-kB após estímulo com LPS. Em neurônios, tratamento com a proteína Klotho induz ubiquitiniação e degradação proteassomal de PFKFB3. Por fim, provamos que a quantidade de Klotho diminui em hipocampo de animais envelhecidos. Genes e proteínas relacionados ao metabolismo energético e ao acoplamento metabólico de neurônios e astrócitos tem padrão de expressão alterados no hipocampo com o envelhecimento, mostrando que essa pode ser uma característica importante para explicar o declínio cognitivo comum ao processo de envelhecimento. Em conjunto, esses dados sugerem que a Klotho pode ser um novo participante do acoplamento metabólico entre neurônios e astrócitos
- Imprenta:
- Data da defesa: 15.01.2018
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ABNT
MAZUCANTI, Caio Henrique. Efeitos da proteína Klotho sobre a sinalização de insulina e metabolismo energético no sistema nervoso central. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-01082018-094137/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Mazucanti, C. H. (2018). Efeitos da proteína Klotho sobre a sinalização de insulina e metabolismo energético no sistema nervoso central (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-01082018-094137/ -
NLM
Mazucanti CH. Efeitos da proteína Klotho sobre a sinalização de insulina e metabolismo energético no sistema nervoso central [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-01082018-094137/ -
Vancouver
Mazucanti CH. Efeitos da proteína Klotho sobre a sinalização de insulina e metabolismo energético no sistema nervoso central [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-01082018-094137/ - Sinalização intracelular desencadeada por concentrações subtóxicas de estreptozotocina em células neuro-2A: modelo in vitro de neurodegeneração associada à doença de Alzheimer
- Activity-dependent neuronal Klotho enhances astrocytic aerobic glycolysis
- Klotho increases antioxidant defenses in astrocytes and ubiquitin–proteasome activity in neurons
- Insulin and autophagy in neurodegeneration
- Neuroprotective action of α-Klotho against LPS-activated glia conditioned medium in primary neuronal culture
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