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Atividade anticarcinogênica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer-344 implantados com células JM-1 (2018)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: FERNANDES, LAURA HELENA GASPARINI - FCF
  • USP Schools: FCF
  • Sigla do Departamento: QFL
  • Subjects: FÍGADO; CARCINOMA HEPATOCELULAR; QUIMIOTERAPIA; CARCINOGÊNESE
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: O carcinoma hepatocelular (HCC) é o sexto mais frequente e a segunda maior causa de mortalidade por câncer no mundo, além de apresentar alta taxa de recidiva. A associação de sorafenibe (SO) com agentes quimiopreventivos representa uma estratégia importante para aumentar a eficácia do tratamento e minimizar a reincidência da doença. Em estudos anteriores demonstrou-se o potencial quimiopreventivo da tributirina (TB), pró-fármaco do ácido butírico (AB), em modelo de hepatocarcinogênese experimental. A atividade da TB tem sido relacionada à inibição do desenvolvimento de lesões préneoplásicas, bem como à indução de apoptose. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar a ação anticarcinogênica da TB e do SO, isoladamente ou em associação no HCC. Nesse sentido, implantes singênicos foram realizados no flanco de ratos Fischer- 344 a partir de células da linhagem neoplásica JM-1. Os animais foram distribuídos nos seguintes grupos: Grupo controle isocalórico [CO; Maltodextrina (300 mg/100 g p.c.) e solução veículo (solução de etanol a 12.5% e Cremofor a 12.5% em água estéril)]; Grupo TB (200 mg/100 g p.c. e solução veículo); Grupo SO [Maltodextrina (300 mg/100 g p.c. tosilato de SO (3 mg/100 g p.c.) em solução veículo] e Grupo associação [AS; TB (200 mg/100 g p.c) e tosilato de SO (3 mg/100 g p.c.) em solução veículo]. Os implantes de células JM-1 originaram neoplasias com características pouco diferenciadas. Os tratamentos com SO e AS retardaram (p<0,05) o desenvolvimento das neoplasias, além de reduzirem (p<0,05) suas massa e aumentem (p<0,05) a sobrevida em relação ao grupo CO. Não houve diferença na porcentagem de área necrótica das neoplasias entre os tratamentos. Porém, foi observada uma correlação negativa (p<0,05) entre o tamanho da neoplasia e a área necrótica, sendo que quanto menor a área da neoplasia maior a extensão da necrose, independindependente do tratamento. Foi observado aumento (p<0,05) das concentrações hepáticas de AB nos grupos TB, SO e AS. Já na neoplasia, apenas os grupos TB e SO demonstraram aumento (p<0,05) na concentração de AB. Além disso, os tratamentos com SO e AS aumentaram (p<0,05) a concentração tecidual de SO na neoplasia em relação ao CO. Nesse sentido, foi observado que grupo AS apresentou 5 vezes mais SO na neoplasia quando comparado ao grupo SO. Os tratamentos com TB e SO isoladamente ou em associação reduziram (p<0,05) a expressão de CK19 em relação ao grupo CO. Em relação à avaliação da proliferação celular, os grupos TB, SO e AS apresentaram redução (p<0,05) do índice de proliferação celular quando comparados ao grupo CO. Foi observado por meio da análise imunoistoquímica para pERK, que os animais tratados com SO e AS reduziram (p<0,05) as áreas positivas quando comparadas às dos animais do grupo CO. Além disso, também foi observada por meio de marcação imunoistoquímica uma redução (p<0,05) nas áreas positivas para CK8 nos grupos SO e AS quando comparadas às do grupo CO. Em relação à caspase-3 clivada, foi observado por imunoistoquímica que o tratamento com TB aumentou (p<0,05) o índice de células positivas para caspase-3 clivada quando comparado ao CO. Esse dado foi comprovado pela análise de western blot. Foi observado por meio da análise imunoistoquímica para H3K9, um aumento (p<0,05) da acetilação no grupo TB quando comparado ao grupo CO. Em relação à expressão em nível proteico de pAKT, foi observado por meio da análise imunoistoquímica uma redução (p<0,05) no grupo TB em comparação ao grupo CO. O presente estudo demonstrou que os implantes de células JM-1 no flanco de ratos Fischer-344 originaram neoplasias com características que lembram a organização hepatocítica de um HCC convencional. O tratamento com TB foi capazde reduzir a proliferação celular e induzir apoptose. Os tratamentos com SO e com a AS foram capazes de retardar o desenvolvimento, aumentar a sobrevida, reduzir a massa das neoplasias, induzirem diferenciação celular e reduzirem a proliferação celular, melhorando o prognóstico da doença. Os tratamentos com SO e AS apresentaram atividade quimioterápica semelhante. No entanto, a coadministração de SO e TB foi capaz de aumentar a biodisponibilidade do SO para a neoplasia
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 25.05.2018
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    • ABNT

      FERNANDES, Laura Helena Gasparini; MORENO, Fernando Salvador. Atividade anticarcinogênica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer-344 implantados com células JM-1. 2018.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9132/tde-26072018-160820/ >.
    • APA

      Fernandes, L. H. G., & Moreno, F. S. (2018). Atividade anticarcinogênica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer-344 implantados com células JM-1. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9132/tde-26072018-160820/
    • NLM

      Fernandes LHG, Moreno FS. Atividade anticarcinogênica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer-344 implantados com células JM-1 [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9132/tde-26072018-160820/
    • Vancouver

      Fernandes LHG, Moreno FS. Atividade anticarcinogênica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer-344 implantados com células JM-1 [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9132/tde-26072018-160820/

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