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Tese

Terapia fotodinâmica em células de tumores pancreáticos humanos: eficiência e análise das vias mediadoras de citotoxicidade (2018)

  • Authors:
  • Autor USP: ALMEIDA, DARIA RAQUEL QUEIROZ DE - IQ
  • Unidade: IQ
  • Sigla do Departamento: QBQ
  • Subjects: NEOPLASIAS PANCREÁTICAS; TERAPIA FOTODINÂMICA; AZUL DE METILENO
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: O adenocarcinoma de ducto pancreático (PDAC) é a quarta causa de morte em decorrência de neoplasias nos países ocidentais. Atualmente, a cirurgia ressectiva é a única possibilidade de cura para a doença, porém, a recidiva tumoral acontece em menos de um ano após a intervenção cirúrgica, mesmo com a quimioterapia adjuvante. A terapia fotodinâmica (PDT) é uma alternativa promissora no tratamento do câncer. No entanto, pouco se sabe sobre o uso da PDT em tumores pancreáticos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a eficiência da PDT com o azul de metileno (MB) como fotossensibilizador (MB-PDT) em induzir a morte de linhagens de PDAC humanas (AsPC-1, Panc-1, MIAPaCa-2 e BxPC-3) e estudar a contribuição de vias de necrose regulada nos efeitos citotóxicos da terapia sobre estes modelos. Os resultados obtidos mostraram que a MB-PDT foi capaz de induzir a morte massiva das células de PDAC. Além disso, eles indicaram que há dois perfis de susceptibilidade entre as quatro linhagens estudadas quando submetidas a MBPDT com 4,5 J/cm2 de energia e 6min de irradiação. De acordo com os dados apresentados, a diferença nas sensibilidades das linhagens à terapia não está associada à diferenças na capacidade de incorporação do MB ou na localização sub-celular do fotossensibilizador nas diferentes células, uma vez que a localização é, predominantemente, lisossomal em todas elas. Adicionalmente, mostrou-se que as linhagens menos susceptíveis ao tratamento, MIAPaCa-2 e Panc-1, apresentam níveis significativamente menores de RIPK3 e MLKL, dois dos componentes do necrossomo, essenciais para a execução da necroptose. Além disso, foi visto que a MB-PDT induz um aumento de fosforilação de MLKL em AsPC-1, demonstrando a ativação da necroptose após a terapia nestas células, mas não em MIAPaCa-2 (menos responsiva à terapia com 4,5 J/cm2 deenergia e 6min de tempo de irradiação).Ainda, a inibição da via de sinalização necroptótica diminuiu significativamente as porcentagens de morte das células mais susceptíveis (BxPC-3 e AsPC-1), não alterando a resposta de Panc-1 e MIAPaCa-2, corroborando a ativação e importância da necroptose para a citotoxicidade da MB-PDT. Finalmente, neste trabalho foi mostrado que o aumento do tempo de irradiação, mantendo-se a quantidade total de energia aplicada no tratamento, melhora a eficiência da MB-PDT em induzir a morte das células que apresentam limitações para executar a necroptose, sugerindo que mais de uma via de morte esteja sendo ativada após a terapia e que o tempo de irradiação atuaria modulando esta ativação. Complementarmente, foi mostrado que os tempos maiores de irradiação aumentam o estresse oxidativo intracelular que é acompanhado por uma diminuição significativa do conteúdo intracelular de glutationa reduzida (GSH), indicando, preliminarmente, que a ferroptose pode estar sendo acionada após os protocolos mais longos de irradiação. Coletivamente, os resultados apresentados neste trabalho confirmam a eficiência da MB-PDT no tratamento de diferentes linhagens de PDAC, indicando que a necroptose está sendo ativada e contribuindo para a citotoxicidade da terapia sobre as células que não apresentam resistência à esta via de morte. Ainda, eles demonstram que o aumento do tempo de irradiação pode transpor a barreira de resistência de algumas linhagens à terapia, provavelmente por induzir a ativação de outras vias de necrose regulada, mostrando a importância da otimização do protocolo de tratamento no aumento da eficiência da MB-PDT sobre os tumores de pâncreas. Finalmente, os resultados confirmam a MB-PDT como alternativa eficaz no tratamento do PDAC, apresentando um amplo espectro de atuação sobre subtipos tumorais resistentes à vias clássicas de morte celular, umacaracterística importante no contexto de uma terapia anti-cancer.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 06.04.2018
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      ALMEIDA, Daria Raquel Queiroz de. Terapia fotodinâmica em células de tumores pancreáticos humanos: eficiência e análise das vias mediadoras de citotoxicidade. 2018. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-090240/. Acesso em: 19 abr. 2024.

    • APA

      Almeida, D. R. Q. de. (2018). Terapia fotodinâmica em células de tumores pancreáticos humanos: eficiência e análise das vias mediadoras de citotoxicidade (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-090240/

    • NLM

      Almeida DRQ de. Terapia fotodinâmica em células de tumores pancreáticos humanos: eficiência e análise das vias mediadoras de citotoxicidade [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-090240/

    • Vancouver

      Almeida DRQ de. Terapia fotodinâmica em células de tumores pancreáticos humanos: eficiência e análise das vias mediadoras de citotoxicidade [Internet]. 2018 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-090240/

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