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Mecanismos moleculares envolvidos no fenótipo endotelial em resposta a estímulos físicos e químicos (2018)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: SILVA, THAíS GIRãO DA - FM
  • USP Schools: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: CÉLULAS SANGUÍNEAS; ENDOTÉLIO; TRANSDUÇÃO DE SINAL CELULAR; CITOESQUELETO; DIFERENCIAÇÃO CELULAR; INIBIDORES DE ENZIMAS
  • Keywords: Actin cytoskeleton; Cell transdifferentiation; Endothelial cells; Inibidor 1 de ativador de plasminogênio; Plasminogen activator inhibitor 1; Proteínas smad; Signal transduction; Smad proteins
  • Language: Português
  • Abstract: O endotélio reveste a parede vascular e possui função essencial na manutenção da homeostase. A célula endotelial é capaz de perceber estímulos extracelulares, como fatores químicos e mecânicos, transmitir a informação para dentro da célula e regular sua função e fenótipo. Neste sentido, investigamos os mecanismos moleculares associados as células endoteliais em dois contextos importantes de intervenções vasculares 1) nos stents farmacológicos, onde a rapamicina exerce funções antiproliferativas e pró-trombogênicas, e 2) na revascularização cardíaca por ponte de safena, onde o alto estiramento mecânico exerce grande impacto no remodelamento vascular e no fenótipo da célula endotelial. A rapamicina pertence à classe de drogas limus, bastante utilizadas nos stents farmacológicos usados no procedimento de desobstrução vascular. Além de sua função antiproliferativa, exploramos os efeitos deletérios associados a pró-trombogênese. Os dados demonstraram que a rapamicina ativa o receptor de TGF independentemente de seu ligante TGFbeta, promovendo aumento na expressão da PAI-1 (pró-trombogênica), alteração no fenótipo endotelial (Transição endotélio-mesenquimal - EndMT) e na formação de fibras de estresse. Os efeitos observados são dependentes da ativação de Smad2 e independentes da via clássica antiproliferativa por mTOR. Experimentos in vivo mostraram que o tratamento com inibidor do receptor de TGF diminui os efeitos pró-trombogênicos e a expressão de PAI-1 induzidos pela´rapamicina em artérias carótidas de camundongos.A ponte de safena é um procedimento bastante utilizado na cirurgia de revascularização cardíaca e a arterialização do segmento venoso submetido ao estresse hemodinâmico arterial resulta em remodelamento vascular, que influencia o sucesso do procedimento. Nossos dados demonstram que a célula endotelial humana de veia safena humana (hSVEC), susceptível as modificações do tipo EndMT induzido quimicamente (estímulo pró-fibrótico e pró-inflamatório), não expressou o mesmo comportamento em resposta ao aumento de estiramento mecânico que ocorre durante a arterialização venosa. Entretanto, detectamos uma pronunciada redução dos filamentos de actina, modulação no padrão de ativação da cofilina e na proporção de actina glomerular (G-actina) entre citoplasma e núcleo, com redução da biodisponibilidade de NO. De modo interessante, demonstramos que a redução no filamento de actina é específica para a célula endotelial venosa, não sendo observado em células endoteliais de origem arterial de aorta e coronária. Em conjunto, os dados mostram que 1) efeitos pró-trombogênicos associados a rapamicina são mediados por ativação do receptor de TGF independente do seu ligante e da atividade antiproliferativa da droga e 2) a adaptação da célula endotelial venosa ao estiramento mecânico envolve modulação da síntese/degradação de filamentos de actina e redução na biodisponibilidade de NO. Estes novos elementos sobre o mecanismo de transdução de estímulos químicos e físicos pelo endotélio poderão ser exploradosterapeuticamente para modular a plasticidade endotelial em disfunções cardiovasculares
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 01.08.2018
  • Acesso online ao documento

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    • ABNT

      SILVA, Thaís Girão da; YAMAGUCHI, Ayumi Aurea Miyakawa. Mecanismos moleculares envolvidos no fenótipo endotelial em resposta a estímulos físicos e químicos. 2018.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-22102018-104726/ >.
    • APA

      Silva, T. G. da, & Yamaguchi, A. A. M. (2018). Mecanismos moleculares envolvidos no fenótipo endotelial em resposta a estímulos físicos e químicos. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-22102018-104726/
    • NLM

      Silva TG da, Yamaguchi AAM. Mecanismos moleculares envolvidos no fenótipo endotelial em resposta a estímulos físicos e químicos [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-22102018-104726/
    • Vancouver

      Silva TG da, Yamaguchi AAM. Mecanismos moleculares envolvidos no fenótipo endotelial em resposta a estímulos físicos e químicos [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-22102018-104726/

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