Planejamento e caracterização de moduladores da proteína tubulina candidatos a fármacos para o tratamento do câncer (2019)
- Authors:
- Autor USP: MAGALHÃES, LUMA GODOY - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- Subjects: NEOPLASIAS; PROTEÍNAS; QUÍMICA MÉDICA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
- Keywords: Câncer; Drug discovery; Medicinal chemistry; Química medicinal; Tubulin; Tubulina
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: O câncer é a segunda maior causa de mortes no mundo, sendo os tumores de mama os mais prevalentes e letais entre as mulheres. Apesar de vasta quimioterapia disponível, os tratamentos apresentam problemas como alta toxicidade e resistência. Dentre os tumores de mama, o subtipo triplo negativo (TNBC) apresenta o pior prognóstico e a maior limitação de tratamentos. O presente trabalho de doutorado visa o desenvolvimento de novos candidatos para tratamento de tumores de mama triplo-negativos. Fármacos que têm como alvo a proteína tubulina estão entre as terapias anticâncer mais bem-sucedidas e representam a primeira linha de tratamento para tumores do tipo TNBC. Neste contexto, foram desenvolvidas acridinonas que inibem a polimerização da tubulina e são capazes de impedir os principais mecanismos de resistência aos fármacos desta classe. O composto líder não interage com a bomba de efluxo glicoproteína-P, além de ser igualmente potente contra a linhagem celular superexpressando a tubulina βIII, uma isoforma clinicamente relevante. O mecanismo de ação revelou a interação desses compostos com o sítio da colchicina da proteína alvo. Os compostos apresentaram valores de IC50 entre 10 e 12.000 nM contra a linhagem tumoral TNBC MDA-MB-231. Em contrapartida, não foi observada citotoxicidade na linhagem normal de fibroblastos humanos (HFF1). Ensaios de imunofluorescência reforçaram a ação seletiva dos compostos, mostrando que os mesmos perturbaram a rede de microtúbulos nas célulasMDA-MB-231, mas não nas células HFF1. As substâncias também inibiram a migração celular e a angiogênese in vitro. Os enantiômeros do composto líder foram separados, levando a identificação de um eutômero 10 vezes mais potente contra as células tumorais e 2 vezes mais potente contra a tubulina quando comparado com a mistura racêmica. Um candidato a fármaco, eficaz e seguro, deve apresentar um balanço favorável entre a sua potência e seus parâmetros farmacocinéticos. Dessa forma, o metabolismo e a farmacocinética das acridinonas bioativas foram investigados. Em geral, os compostos foram metabolicamente estáveis, mas requerem otimização da solubilidade e permeabilidade para o desenvolvimento de fármacos administrados por via oral. A avaliação do composto líder revelou propriedades promissoras que justificam a sua consideração em modelos pré-clínicos de prova de conceito. O objetivo é a geração de candidatos a novos fármacos moduladores da tubulina com ação anticâncer
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2019
- Data da defesa: 16.04.2019
-
ABNT
MAGALHÃES, Luma Godoy. Planejamento e caracterização de moduladores da proteína tubulina candidatos a fármacos para o tratamento do câncer. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-28082019-113629/. Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Magalhães, L. G. (2019). Planejamento e caracterização de moduladores da proteína tubulina candidatos a fármacos para o tratamento do câncer (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-28082019-113629/ -
NLM
Magalhães LG. Planejamento e caracterização de moduladores da proteína tubulina candidatos a fármacos para o tratamento do câncer [Internet]. 2019 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-28082019-113629/ -
Vancouver
Magalhães LG. Planejamento e caracterização de moduladores da proteína tubulina candidatos a fármacos para o tratamento do câncer [Internet]. 2019 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-28082019-113629/ - Identificação e caracterização de novos agentes com propriedades anticâncer
- Otimização da síntese, separação enantiomérica e determinação da configuração de enantiômeros de acridinona com atividade anticâncer
- Otimização de um protocolo para a triagem virtual de uma série de compostos que se ligam ao sítio da colchicina na α/β-tubulina
- Optimization of a protocol for the virtual screening of a series of small-molecules ligands of the tubulin colchicine binding site
- Synthesis of chalcones derived from 1-naphthylacetophenone and evaluation of their cytotoxic and apoptotic effects in acute leukemia cell lines
- Identificação e caracterização de novos agentes moduladores de microtúbulos com propriedades antitumorais
- Identificação e caracterização de novos agentes moduladores de microtúbulos com propriedades antitumorais
- Discovery of potent, reversible, and competitive cruzain inhibitors with trypanocidal activity: a structure-based drug design approach
- Carbamoylimidazoles as potent cruzain inhibitors with in vitro and in vivo trypanocidal activity: a structure-based drug design approach
- Antitrypanosomal aminobenzimidazoles: hit to lead expansion of new chemical entities against Trypanosoma cruzi and Leishmania infantum
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