O papel da microglia no modelo da doença de Parkinson induzido pela 6-hidroxidopamina (2019)
- Authors:
- Autor USP: PEREIRA, CAROLINA PARGA MARTINS - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMB
- Subjects: DOENÇA DE PARKINSON; NEURÓGLIA; DEGENERAÇÃO NEURAL; OXIDAÇÃO; RECEPTORES DE DOPAMINA; CAMUNDONGOS
- Keywords: 6-OHDA; 6-OHDA; CSF1R; CSF1R; Doença de Parkinson; Microglia; Microglia; NADPH oxidase; NADPH oxidase; Parkinsons disease
- Language: Português
- Abstract: A doença de Parkinson (DP) é considerada a segunda doença neurodegenerativa mais comum em idosos e é caracterizada pela presença de disfunções motoras decorrentes da redução de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc). Uma das principais neurotoxinas utilizadas para o estudo de DP em modelos animais é a 6-hidroxidopamina (6-OHDA), que possui como mecanismo de neurotoxicidade a formação de espécies reativas de oxigênio (EROs). A liberação de EROs pela NADPH oxidase (Nox) e a ativação microglial constituem os eventos iniciais da neurodegeneração induzida pela 6-OHDA. A Nox2 está relacionada com a modulação dos fenótipos microgliais e encontra-se superativada na DP, levando a um desequilíbrio redox e a danos celulares. A microglia é o principal componente da defesa imune no sistema nervoso central (SNC) e é dependente do receptor fator 1 estimulador de colônias (CSF1R) para a sobrevivência. O inibidor de CSF1R é utilizado como método para depletar microglia em modelos de neurodegeneração e, consequentemente, compreender o impacto da sua eliminação no processo da doença. Baseado nisso, foram propostas duas abordagens para compreender o papel da microglia na progressão da DP induzida pela 6-OHDA, sendo que o primeiro investigou a modulação da ativação microglial pela Nox2 em camundongos nocautes para a subunidade gp91phox, enquanto que o segundo avaliou o impacto da depleção por meio do tratamento com 1200mg/Kg de PLX5622, um tipo de inibidor de CSF1R.Os animais naïves gp91phox-/- apresentaram aumento da proliferação de microglias e da expressão da enzima iNOS. Quando submetidos à 6-OHDA, os nocautes não apresentaram declínio motor em função do tempo avaliado pelo teste do cilindro, devido à maior sobrevivência de neurônios dopaminérgicos na SN em relação aos selvagens (WT). Um dos possíveis fatores relacionados à perda expressiva de neurônios nos WT foi a indução precoce da enzima iNOS, sugerindo que a ativação de Nox2 conjuntamente com iNOS na microglia aumenta os níveis de EROs tornando os neurônios mais susceptíveis à morte celular. Também foram observadas modulações temporais distintas entre os grupos com relação à expressão de CD86 e Arginase-1, além dos nocautes apresentarem baixos níveis de lesões oxidativas no DNA mitocondrial quando comparado com os WT. Assim, a ativação da Nox2 e da iNOS parecem atuar em sinergia no processo neurodegenerativo causado pela 6-OHDA. Por outro lado, os resultados com PLX5622 mostraram que a depleção microglial acelera o comprometimento da coordenação motora e da bradicinesia avaliado pelo teste do poste, bem como reduz o número de neurônios dopaminérgicos na SNpc. Além disso, a redução de células postivas para GFAP, do marcador CD68 e da regulação de genes ligados a microglia foram observados. O gene MeCP2, que está relacionado à via nigroestriatal e que consiste em um importante modulador da expressão de TH, está pouco expresso no grupo submetido à depleção microglial e a 6-OHDA.Esses achados sugerem que a deficiência na comunicação entre microglias e astrócitos, bem como a redução do nível de transcritos do gene MeCP2 causados pela depleção microglial, podem contribuir para a aceleração do processo neurodegenerativo causado pela 6-OHDA
- Imprenta:
- Data da defesa: 27.06.2019
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ABNT
PEREIRA, Carolina Parga Martins. O papel da microglia no modelo da doença de Parkinson induzido pela 6-hidroxidopamina. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18092019-145844/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Pereira, C. P. M. (2019). O papel da microglia no modelo da doença de Parkinson induzido pela 6-hidroxidopamina (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18092019-145844/ -
NLM
Pereira CPM. O papel da microglia no modelo da doença de Parkinson induzido pela 6-hidroxidopamina [Internet]. 2019 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18092019-145844/ -
Vancouver
Pereira CPM. O papel da microglia no modelo da doença de Parkinson induzido pela 6-hidroxidopamina [Internet]. 2019 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18092019-145844/ - Estudo das atividades de reparo de DNA por excisão de bases em extratos mitocondriais de cérebros de indivíduos normais e acometidos pela doença de Alzheimer
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