Genetic etiology of DNA-mismatch repair deficiency in cancer (2022)
- Authors:
- Autor USP: ROSA, REGINALDO CRUZ ALVES - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RGE
- DOI: 10.11606/T.17.2022.tde-10042023-085050
- Subjects: ENDOMÉTRIO; DNA; SEQUENCIAMENTO GENÉTICO
- Keywords: Câncer de endométrio; CRISPR/Cas9; DNA repair; Endometrial cancer; Instabilidade de microssatélites; Microsatellite instability; Nextgeneration sequencing; Reparo de DNA; Sequenciamento de nova geração
- Agências de fomento:
- Language: Inglês
- Abstract: O reparo de pareamento incorreto de bases (MMR) é um mecanismo de reparo de DNA altamente conservado que mantém a integridade genômica através do reparo de bases malpareadas e de alças geradoras de inserções e deleções que ocorrem durante a replicação de DNA. Uma parcela considerável de tumores, sobretudo câncer de endométrio (CE), apresentam deficiência na via MMR (MMR-D), que é utilizada como um indicador de predisposição genética à câncer e como preditor de resistência à certos quimioterápicos, tais como 6- tioguanina (6-TG). A inativação germinativa ou somática dos genes MLH1, MSH2, MSH6, ou PMS2, que são os principais genes da via MMR, é a causa mais frequente da MMR-D. Contudo, alguns tumores com deficiência nessa via não apresentam nenhuma alteração nesses genes, o que sugere o envolvimento de outros genes na deficiência do sistema MMR em câncer. Com o objetivo de investigar as causas genéticas dessa deficiência, uma coorte brasileira composta por 242 casos de CE foi caracterizada por meio de imuno-histoquímica, instabilidade de microssatélites e metilação do gene MLH1. 38,4% dos tumores apresentaram deficiência na via MMR. A análise de variantes germinativa foi realizada em 37 destes casos. Foram encontradas variantes germinativas patogênicas em 10/37 (27%) pacientes. A etiologia dos 27 tumores MMR-D, sem uma causa determinada pela abordagem anterior, foi investigada por meio de sequenciamento de nova geração para análise de variantes germinativas e somáticas em 63 genes relacionados à predisposição à câncer e a vias de reparo de DNA. Variantes germinativas nos genes ATM, ATR, CHEK2, FAN1 e MUTYH foram encontradas em 26% dos casos, muitos destes associados à uma história familiar de câncer. Por meio do sequenciamento de DNA tumoral, foi possível confirmar a inativação de genes da via MMR, principalmente do gene MSH6, como aprincipal causa do fenótipo de MMR-D em CE. Ainda, os dados de sequenciamento dos tumores mostraram que mutações no domínio com atividade de exonuclease codificado pelo gene POLE são uma causa frequente desse fenótipo, provavelmente advindo do aumento do número de mutações com consequente inativação de genes da via MMR. Estudos anteriores identificaram a proteína WDHD1, que é um componente essencial do replissoma em eucariotos, como um parceiro de interação da proteína MSH2. Deste modo, geramos um modelo celular contendo mutações no gene Wdhd1 por CRISPR/Cas9 para avaliar o impacto da ruptura na interação entre WDHD1 e MSH2 no reparo de erros de replicação e na sensibilidade à 6-TG. A ausência de interação entre WDHD1 e MSH2 não gerou um aumento no número de mutações espontâneas e não desencadeou instabilidade de microssatélites no nosso modelo celular. Contudo, as células mutantes apresentaram resistência moderada à 6-TG. Este trabalho confirmou a inativação de genes MMR como a principal causa da deficiência da via MMR em CE. Mutações germinativas em genes de outras vias de reparo de DNA podem ser encontradas em indivíduos com tumores MMR-D, e podem explicar a alta incidência de câncer nas famílias desses pacientes. Por fim, o gene WDHD1 não é uma causa alternativa para o fenótipo de deficiência da via MMR, mas pode estar envolvido na resposta celular à 6-TG mediada por essa via
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- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2022
- Data da defesa: 14.12.2022
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- Este artigo é de acesso aberto
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
-
ABNT
ROSA, Reginaldo Cruz Alves. Genetic etiology of DNA-mismatch repair deficiency in cancer. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-085050/. Acesso em: 11 jun. 2024. -
APA
Rosa, R. C. A. (2022). Genetic etiology of DNA-mismatch repair deficiency in cancer (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-085050/ -
NLM
Rosa RCA. Genetic etiology of DNA-mismatch repair deficiency in cancer [Internet]. 2022 ;[citado 2024 jun. 11 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-085050/ -
Vancouver
Rosa RCA. Genetic etiology of DNA-mismatch repair deficiency in cancer [Internet]. 2022 ;[citado 2024 jun. 11 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-085050/ - Caracterização molecular de tumores de endométrio quanto à proficiência do sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.17.2022.tde-10042023-085050 (Fonte: oaDOI API)
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