Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer (2023)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, GUILHERME MARTINS DA - FFCLRP
- Unidade: FFCLRP
- Sigla do Departamento: 593
- DOI: 10.11606/T.59.2023.tde-13062023-075448
- Subjects: DOENÇA DE ALZHEIMER; GLICOGENOSE; MODELAGEM MOLECULAR; FÁRMACOS
- Keywords: Allosteric modulators; Alzheimer's disease; Computer-aided drug design; Glicogênio sintase cinase 3-β; Glycogen synthase kinase 3-beta; Inibidores alostéricos; Molecular modeling; Planejamento computacional de fármacos; QSAR
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que ainda não possui forma eficaz de tratamento e gera graves impactos econômicos e sociais. Dentre as suas principais características fisiopatológicas, destacam-se a formação de placas amilóides e de emaranhados neurofibrilares. A enzima Glicogênio Sintase Cinase 3-beta (GSK-3β) está diretamente relacionada a estas características e, portanto, a busca por inibidores desta é uma estratégia terapêutica promissora para a DA. Mais precisamente, a sua inibição seletiva e branda por inibidores alostéricos deve ser ainda mais vantajosa, diante da menor chance de se produzirem efeitos adversos. Assim, neste Projeto de Doutorado, objetivou-se realizar um planejamento computacional e subsequente avaliação biológica de inibidores alostéricos de GSK-3β. Primeiramente, reforçamos os conhecimentos sobre tal estratégia aplicando diversas metodologias computacionais, como detecção de cavidades, mapeamento de superfície, análise do shape 3D de ligantes, docking e dinâmica molecular. Os resultados obtidos permitiram indicar consensualmente a cavidade alostérica de GSK-3β mais propensa a realizar interações favoráveis e forneceram uma pose bioativa robusta para o respectivo modulador alostérico de referência. Estes foram aproveitados para, em segundo, desenvolver duas campanhas de triagem virtual, usando bases com ~ 40 milhões de compostos, com ênfase em similaridade 3D baseada em forma (ou shape), QSAR via aprendizagem de máquina, predições ADME/Tox e docking. Dezoito compostos foram selecionados e avaliados por ensaios biológicos, dos quais cinco demonstraram preliminar inibição da GSK-3β e ampla diversidade química-estrutural. Em adição, suas inibições alostéricas foram validadas in silico por blind docking e estudos de ocupação de cavidades. Estes inibidores (hits) serão aproveitados em propostas deotimização molecular com vista à expansão do pequeno espaço químico conhecido dos moduladores alostéricos de GSK-3β como agentes promissores para futuro tratamento seletivo da DA
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2023
- Data da defesa: 14.04.2023
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo é de acesso aberto
- URL de acesso aberto
- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
-
ABNT
SILVA, Guilherme Martins da. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/. Acesso em: 03 jun. 2024. -
APA
Silva, G. M. da. (2023). Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/ -
NLM
Silva GM da. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/ -
Vancouver
Silva GM da. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/ - Aplicação do conceito do par iônico e seus efeitos sobre a lipofilicidade de brometos de amônio quaternários estruturalmente análogos a procaína, com atividade de bloqueio da transmissão neuromuscular, para estudos de (Q)SAR
- Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer
- Theoretical study of monoamine oxidase B inhibitors as drug candidates for treatment of Parkinson’s disease
- Hierarchical virtual screening based on rocaglamide derivatives to discover new potential anti-skin cancer agents
- Proposition of potential GSK-3β inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease: a molecular modeling study
- Pharmacophore-based virtual screening from phytocannabinoids as antagonist r-CB1
- In silico methods to predict relevant toxicological endpoints of bioactive substances
- Advances in computational techniques for discovery and development of drugs against Leishmaniasis, a brief review
- Identification of novel αβ-tubulin modulators with antiproliferative activity directed to cancer therapy using ligand and structure-based virtual screening
- Molecular docking, physicochemical properties, pharmacokinetics and toxicity of flavonoids present in Euterpe oleracea Martius
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.59.2023.tde-13062023-075448 (Fonte: oaDOI API)
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
