Papel do sensor de DNA citoplasmático, STING, no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática induzida por cisplatina (2023)
- Authors:
- Autor USP: ANDRADE, FABIO BONIFACIO DE - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RFA
- DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-23102023-104755
- Subjects: DOR CRÔNICA; INTERLEUCINA 6; QUIMIOTERÁPICOS; RECEPTORES
- Keywords: Chemotherapy; Chronic pain; Interleukin 6; Nociceptores; Nociceptors; Pattern recognition receptors; Receptores de reconhecimento de padrão
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A dor neuropática induzida por cisplatina (DNIC) é um efeito adverso comum experimentado por pacientes com câncer submetidos a terapêutica com cisplatina. Essa condição afeta a qualidade de vida e pode persistir mesmo após o término do tratamento. Associado a baixa eficácia das terapêuticas vigentes para o manejo da dor neuropática, a busca por novos alvos moleculares passíveis de intervenção farmacológica se faz necessária. Nesse sentido, evidências emergentes associam o envolvimento da disfunção mitocondrial com o desenvolvimento de neuropatia induzida por cisplatina; ademais, já foi demonstrado que a cisplatina provoca o escape citoplasmático de DNA mictocondrial (mtDNA) em células renais. Portanto, hipotetizamos que o dano mitocondrial induzido por cisplatina em neurônios sensoriais do gânglio da raiz dorsal (GRD) poderia induzir a ativação do estimulador de genes de interferon (STING). O STING é um sensor de DNA citoplasmático que reconhece dinocleotídeos cíclicos anormalmente presentes no citoplasma celular que podem ser produzidos em resposta a ativação do GMP-AMP cíclico sintase (cGAS). A Ativação de STING promove a ativação de fatores de transcrição que levam a indução da expressão de genes associados a citocinas inflamatórias, como intérferons do tipo I, fator de necro tumoral alfa (TNFα) e interleucina 6 (IL-6). Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a participação do STING no desenvolvimento e manutenção da DNIC. Inicialmente, observamos que o tratamento com cisplatina foi capaz de induzir o aumento de DNA dupla fita no citoplasma das células do GRD de camundongos, como indicativo de injúria mitocondrial. Além disso, a expressão de STING foi observada em diferentes populações neuronais do GRD de camundongos. Notavelmente, foi observado que camundongos incapazes de sintetizarSTING (STING GT) submetidos a DNIC apresentaram redução da hipersensibilidade nociceptiva mecânica ao longo dos dias quando comparado a animais selvagens. De maneira complementar, camundongos selvagens submetidos ao modelo de DNIC associado a administração sistêmica de antagonista de STING (C-176) também foram protegidos. Adicionalmente, camundongos cGAS-/- foram similarmente protegidos contra o desenvolvimento de DNIC. Para determinar o tipo celular no qual a expressão de STING seria determinante para o fenótipo observado, geramos animais em que o STING foi seletivamente deletado em nociceptores. Interessantemente, estes animais também apresentaram redução da hipersensibilidade nociceptiva mecânica ao longo dos dias quando comparado a animais controle. A análise da expressão aumentada de citocinas revelou aumento tão somente de IL-6 no GRD de camundongos selvagens submetidos às injeções de cisplatina, mas não no GRD de camundongos STING GT. Nesse contexto, foi visto que camundongos IL-6-/- são também protegidos contra o desenvolvimento de DNIC. A cultura primária de neurônios sensitivos do GRD estimulados com agonista de STING, CAY10748, revelou expressão aumentada de IL-6 nestas células. Em conjunto, nossos dados mostram que o STING expresso em nociceptores do GRD de camundongos é determinante para o desenvolvimento da DNIC. Ademais, demonstramos que a ativação de STING em resposta ao tratamento com cisplatina ocorre possivelmente as custas da injúria mitocondrial com consequente escape citoplasmático de mtDNA e que a atuação de STING se dá através da indução de IL-6 nos próprios nociceptores. Em suma, nossos dados demonstram que o STING expresso em nociceptores desempenha um papel pró-nociceptivo no contexto da DNIC e representa um possível alvo a ser explorado para o tratamento da dor neuropática
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2023
- Data da defesa: 03.07.2023
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
ANDRADE, Fabio Bonifacio de. Papel do sensor de DNA citoplasmático, STING, no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática induzida por cisplatina. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-23102023-104755/. Acesso em: 31 maio 2024. -
APA
Andrade, F. B. de. (2023). Papel do sensor de DNA citoplasmático, STING, no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática induzida por cisplatina (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-23102023-104755/ -
NLM
Andrade FB de. Papel do sensor de DNA citoplasmático, STING, no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática induzida por cisplatina [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 31 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-23102023-104755/ -
Vancouver
Andrade FB de. Papel do sensor de DNA citoplasmático, STING, no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática induzida por cisplatina [Internet]. 2023 ;[citado 2024 maio 31 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-23102023-104755/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-23102023-104755 (Fonte: oaDOI API)
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